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高通量藥物篩選的含義及其在中國的發(fā)展趨勢

   2024-12-23 美谷分子儀器(上海)有限公司1065
   
高通量篩選的含義
近年來,由于自動化技術(shù)特別是機器人的應(yīng)用,在新藥研究中出現(xiàn)了高通量篩選技術(shù)High throughput screening, HTS),該技術(shù)將化學(xué)、基因組研究、生物信息,以及自動化儀器等先進技術(shù),有機組合成一個高程序、高自動化的新模式,從而創(chuàng)造了發(fā)現(xiàn)新藥的新程序。由于該技術(shù)具有快速、高效等特點,因而成為新藥發(fā)現(xiàn)的主要手段。簡而言之,高通量篩選技術(shù)是將多種技術(shù)方法有機結(jié)合而形成的一種新技術(shù)體系,它以微板形式作為實驗工具載體,以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行實驗過程,以靈敏快速的檢測儀器采集實驗數(shù)據(jù),以計算機對數(shù)以千計的樣品數(shù)據(jù)進行分析處理,從而得出科學(xué)準(zhǔn)確的實驗結(jié)果和特色效用。英國學(xué)者AlanD研究提示,一個實驗室采用傳統(tǒng)的方法,借助20余種藥物作用靶位,1年內(nèi)僅能篩選75000個樣品;1997年高通量篩選技術(shù)發(fā)展初期,采用100余種靶位,每年可篩選100萬個樣品;1999年高通量篩選技術(shù)進一步完善后,每天的篩選量就高達(dá)10萬種化合物。
 
高通量藥物篩選主要由五個部分組成:
 ?。保詣踊僮飨到y(tǒng) 它主要是指計算機控制的實驗室自動化工作站,又稱實驗室機器人。該工作站可以代替人工進行自動加樣、稀釋、轉(zhuǎn)移、洗脫、混合、溫孵、檢測等操作,使實驗遵守程序化,減少人工誤差,結(jié)果更準(zhǔn)確可靠。在國外,高通量自動化篩選系統(tǒng)主要由制藥企業(yè)構(gòu)建和使用。高通量自動化篩選系統(tǒng)建立以后,主要課題是如何保障不斷需求的大量的篩選資源的問題。因此,發(fā)達(dá)國家的大型制藥企業(yè)從企業(yè)競爭和自身發(fā)展的戰(zhàn)略利益出發(fā),紛紛建立高通量自動化的篩選系統(tǒng),同時,投以巨資通過合作或共同研究等方式,謀求獲得發(fā)展中國家的大量資源。
  2.高靈敏度的檢測系統(tǒng)   該系統(tǒng)是為了適應(yīng)HTS而出現(xiàn)的新檢測儀器。由于HTS在96孔或更多孔的微板中進行實驗,樣品量小,因而要求儀器靈敏度高,而且能夠?qū)Γ梗犊孜暹M行快速檢測?,F(xiàn)在用于HTS的檢測儀器已可以進行可見光、紫外光、熒光比色,也可以進行同位素放射活性測定和生物發(fā)光、化學(xué)發(fā)光等多方面的測定,使現(xiàn)有的體外實驗方法多數(shù)可用于HTS。
      2.1分光光度法   近年來,美、英兩國研究人員在高通量篩選檢測中,努力進行了光學(xué)測定方法的研究,建立了大量的非同位素標(biāo)記測定法,如用分光光度檢測法篩選蛋白酪氨酸激酶抑制劑、組織纖溶酶原激活劑等,均獲得成功。為了適應(yīng)高通量藥物篩選,許多公司都生產(chǎn)了具備計算機接口并能對多孔板進行同時檢測的分光光度計。以Molecular Device公司的Spectra 190為例,它采用8條光導(dǎo)纖維同時對8孔進行測定。測定波長以2nm為間隔,可以在190nm一850nm間進行選擇。對未知物質(zhì),可在該范圍內(nèi)進行掃描以確定其特征吸收光譜。因此,大大增加了建立模型的多樣性。檢測數(shù)據(jù)以不同文件格式輸出,可用隨機軟件或通用數(shù)據(jù)處理軟件進行處理。方便、快速、準(zhǔn)確、自動化程度高。分光光度法高靈敏儀器同自動化操作系統(tǒng)的連接,使得基于紫外、可見光譜的高通量藥物篩選模型成為主要模型種類。
  2.2 放射性檢測技術(shù)  美國學(xué)者GanieSM在高通量藥物篩選研究中,應(yīng)用放射性測定法,特別是親和閃爍(SPA)檢測方法,使在96孔板上進行的樣本量實驗得到發(fā)展。該方法靈敏度高,特異性強,促進了高通量藥物篩選的實現(xiàn),但存在環(huán)境污染問題。
  2.3熒光檢測技術(shù)   美國學(xué)者GiulianokA研究認(rèn)為,采用FLIPR(fluorometric imaging reader)熒光檢測法Molecular Devices),可在短時間內(nèi)同時測定熒光或化學(xué)發(fā)光的強度和變化,對測定細(xì)胞內(nèi)鈣離子流及測定細(xì)胞內(nèi)pH和細(xì)胞內(nèi)鈉離子流等,是一種非常理想的高效檢測方法, 目前,F(xiàn)LIPR已成為業(yè)內(nèi)公認(rèn)的高通量藥物篩選的黑馬?,F(xiàn)代藥物篩選的速度與該項技術(shù)的發(fā)展和此儀器的更新緊密相關(guān),是高通量藥物篩選的必需設(shè)備。
  2.4多功能微板檢測系統(tǒng):近年來多功能酶標(biāo)儀技術(shù)取得突飛猛進的發(fā)展。其功能可涵蓋光吸收、化學(xué)發(fā)光、熒光、熒光偏正、熒光能量共振轉(zhuǎn)移和alpha screening 等方面,在藥物篩選種得到廣泛的應(yīng)用。其檢測體系可低至幾微升樣品量,通量可擴充到1536孔板。此項技術(shù)尤以Molecular Devices公司更為突出。Molecular Devices公司是專業(yè)的酶標(biāo)儀技術(shù)開發(fā)和生產(chǎn)公司,其推出的酶標(biāo)儀型號最全, 最經(jīng)典。她的每一型號的酶標(biāo)儀推出時,均為市場上的第一臺, 始終引領(lǐng)著酶標(biāo)儀的發(fā)展方向。 目前該公司正在研發(fā)下一代產(chǎn)品, 將來用戶能在獲得數(shù)據(jù)的同時,也可以看得到標(biāo)本的圖像。
 ?。常肿印⒓?xì)胞水平的高特異性體外篩選模型 指用于檢測藥物作用的實驗方法。由于HTS要求反應(yīng)總體積小,而且反應(yīng)具有較高的特異性和敏感性,因此對于篩選模型也要求較高,常用的篩選模型都建立在分子水平和細(xì)胞水平,觀察的是藥物與分子靶點的相互作用,能夠直接認(rèn)識藥物的基本作用機制。目前這些模型主要集中在受體、酶、通道以及各種細(xì)胞反應(yīng)方面。近年也出現(xiàn)了基因水平的藥物篩選模型,使得藥物篩選模型的范圍更加廣泛,特別是各種新的篩選模型隨著生命科學(xué)基礎(chǔ)研究的新成就不斷應(yīng)運而生,如端粒酶抑制、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)、細(xì)胞周期抑制、新生血管抑制等各種活性指標(biāo)用作微生物活性成分的篩選模型。隨著病理生理機制的不斷闡明,人們更加注重基于作用機制的篩選模型。尤其是隨著人類基因組計劃的研究進展,建立基因芯片等針對某種基因為作用靶點的篩選模型和篩選方法也極受關(guān)注。此外,應(yīng)用細(xì)胞模型或分子水平的模型 進行化合物毒理學(xué)和藥物代謝藥動力學(xué)的研究和篩選,在HTS中也是十分重要的內(nèi)容。通過分子細(xì)胞水平模型,進行毒理學(xué)和藥物代謝動力學(xué)的篩選,是早期評價藥物的體內(nèi)過程非常重要的步驟,可以減少大量的動物實驗藥物開發(fā)的前期投入。在評價藥物藥理作用和發(fā)展前途方面有重要意義。
 ?。矗缓Y樣品管理庫即樣品庫  被篩樣品管理庫HTS的重要特征之一是篩選樣品的數(shù)量大。對大量樣品進行篩選是發(fā)現(xiàn)新藥的基礎(chǔ),國外進行藥物篩選的機構(gòu)都已儲備了數(shù)以萬計的化合物,建立了相當(dāng)規(guī)模的樣品庫。樣品庫的建立,不僅需要大量化合物的儲存,更重要的是建立合理、科學(xué)的管理系統(tǒng)。應(yīng)用計算機進行樣品庫的管理,不僅可以使樣品的應(yīng)用程序化,而且可以對樣品進行多方面的管理和分析,如查詢樣品、對樣品進行編號、樣品資料的查閱等。5.?dāng)?shù)據(jù)采集傳輸處理系統(tǒng) 該系統(tǒng)是HTS的最后一道程序,主要由計算機完成。由于在HTS中,每天可以產(chǎn)生大量數(shù)據(jù),有時數(shù)千、數(shù)萬甚至十余萬或更多,雖然這些數(shù)據(jù)可以由檢測系統(tǒng)自動進行采集和記錄,但對其進行分析處理仍然是艱巨的工作。數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)不僅能夠?qū)?shù)據(jù)進行分析處理,而且可以根據(jù)要求,輸出篩選報告。
  5.其它輔助系統(tǒng)  除以上部分之外,尚有一些輔助系統(tǒng)配合HTS,如計算機輔助設(shè)計、高效天然化合物提取方法等。用這些現(xiàn)代化方法進行藥物篩選,真正實現(xiàn)了快速、大規(guī)模和一藥多篩。另外,進行藥物篩選有關(guān)的理論研究將提高藥物篩選的目的性和有效性,并有可能提出新的研究方向。藥物篩選的研究應(yīng)包括藥物篩選、藥物發(fā)現(xiàn)規(guī)律和藥物作用理論研究。進行理論研究重在及時總結(jié)已經(jīng)獲得的信息和資料,總結(jié)經(jīng)驗,修正已有的理論內(nèi)容,建立新的藥物篩選理論,如構(gòu)效關(guān)系的普遍規(guī)律、受體理論、酶體理論等等。
 
高通量篩選在中國的應(yīng)用前景
我國進行藥物高通量篩選的優(yōu)勢首先是化合物來源廣泛,且多為天然;其次是對化合物生活活性的篩選目的較明確,無目的合成的化合物較少;第三,我國傳統(tǒng)藥物為篩選研究提供了一個巨大的資源庫,可從中藥中提取分離篩選新的化合物。這些優(yōu)勢為藥物的高通量篩選打下了堅實基礎(chǔ)。

  我國藥物高通量篩選初顯規(guī)模藥物高通量篩選工作在我國起步較晚,且不規(guī)范。近年來,高通量活性篩選技術(shù)的引入和迅速發(fā)展,極大的推動了創(chuàng)新藥物的研究進程。高通量活性篩選的特點是能夠進行大量樣品的快速篩選,其基本要素包括足夠大的樣品庫和優(yōu)良的藥理模型。與高通量活性篩選相應(yīng)的樣品的高通量制備和樣品庫以及新型藥理模型的建立已成為目前創(chuàng)新藥物研究的焦點。隨著組合化學(xué)熱點的降溫,適合于高通量活性篩選的天然生物資源提取物、分離部位和單體化合物樣品庫的建立及相關(guān)方法的研究,已成為一些跨國制藥企業(yè)、農(nóng)業(yè)化學(xué)企業(yè)與天然產(chǎn)物研究機構(gòu)合作和競爭的焦點。中草藥是具有我國特色的創(chuàng)新藥物的重要源泉,由于成分的復(fù)雜性,其提取物不宜直接用于高靈敏、微量的高通量活性篩選。但是,如果把平行和序列組合高通量分離技術(shù)用于中草藥樣品的分離,使復(fù)雜樣品按極性快速分離成一些成分組(或單體),不僅可以克服以上問題,而且能夠使提取物中的微量成分得到富集,與高通量篩選相結(jié)合。經(jīng)過高通量活性篩選得到的活性成分組(或單休)又可以與色譜一波譜聯(lián)用技術(shù)結(jié)合,直接快速鑒定其中成分的結(jié)構(gòu)或獲取有價值的結(jié)構(gòu)信息指導(dǎo)下一步研究。這樣使中草藥中創(chuàng)新藥物先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)與高通量活性篩選有機地結(jié)合,將極大地加快具有我國特色的以中草藥有效物質(zhì)為基礎(chǔ)的創(chuàng)新藥物研究步伐。
 高通量篩選技術(shù),是目前藥物篩選領(lǐng)域研究的重要課題,與傳統(tǒng)的藥物篩選方法相比有以下幾個優(yōu)點:反應(yīng)體積??;自動化;靈敏快速檢測;高度特異性。但是,高通量篩選作為藥物篩選的方法,并不是一種萬能的手段。首先,高通量篩選所采用的主要是分子、細(xì)胞水平的體外實驗?zāi)P?,因此任何模型都不可能充分反映藥物的全面藥理作用;其次,用于高通量篩選的模型是有限的和不斷發(fā)展的,要建立反映機體全部生理機能或藥物對整個機體作用的理想模型,也是不現(xiàn)實的。但我們應(yīng)該相信,任何技術(shù)的進步,都將為科學(xué)的發(fā)展起到促進作用。隨著對高通量篩選研究的不斷深入,隨著對篩選模型的評價標(biāo)準(zhǔn)、新的藥物作用靶點的發(fā)現(xiàn)以及篩選模型的新穎性和實用性的統(tǒng)一,高通量篩選技術(shù)必將在未來的藥物研究中發(fā)揮越來越重要的作用。

 
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