堿基
在形成穩(wěn)定螺旋結(jié)構(gòu)的堿基對(duì)中共有4種不同堿基。根據(jù)它們英文名稱(chēng)的首字母分別稱(chēng)之為A(腺嘌呤)、T(胸腺嘧啶)、C(胞嘧啶)、G(鳥(niǎo)嘌呤)。每種堿基分別與另一種堿基的化學(xué)性質(zhì)完全互補(bǔ),通俗來(lái)說(shuō),就是A總與T配對(duì),G總與C配對(duì)。這四種化學(xué)“字母”沿DNA骨架排列?!白帜浮?堿基)的一種獨(dú)特順序就構(gòu)成一個(gè)“詞”(基因)。
在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中,堿基對(duì)就像“拉鏈齒”
人類(lèi)基因組共有23對(duì)染色體,其中22對(duì)為常染色體,還有一對(duì)性染色體X染色體或Y染色體,含有約30億個(gè)堿基,組成大約20000到25000個(gè)基因。如果將DNA穩(wěn)定的雙螺旋結(jié)構(gòu)看成拉鏈的話(huà),四種堿基兩兩配對(duì),每一對(duì)堿基就是拉鏈骨架上互相咬合的齒。它們的獨(dú)特順序就構(gòu)成一個(gè)基因。
讓堿基挨個(gè)通過(guò)“小孔”驗(yàn)明正身
東南大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院陳云飛副院長(zhǎng)介紹,基因?qū)嶋H上是DNA的一個(gè)片段,而基因的遺傳信息其實(shí)就存貯在堿基的序列中。30億個(gè)堿基排列略有變化,就有了人高矮胖瘦等分別。要完成全序列的基因測(cè)定,是個(gè)浩大的工程。第一代測(cè)序法用的是化學(xué)方法,要把長(zhǎng)的基因打成很多段,然后進(jìn)行熒光測(cè)定,第二代集成度高了,所以時(shí)間縮短很多,第三代測(cè)序的目標(biāo)是更短的時(shí)間、更廉價(jià)的費(fèi)用。為此,依托東南大學(xué)的江蘇省微納生物醫(yī)療器械設(shè)計(jì)與制造重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室從2006年就開(kāi)始了相關(guān)的研究。
“每個(gè)堿基的長(zhǎng)度約為0.34納米,30億個(gè)堿基長(zhǎng)度也就是1.03米?!标愒骑w副院長(zhǎng)介紹,他們的物理測(cè)序方法,就是讓這個(gè)總長(zhǎng)度只有1米多實(shí)際上卻浩浩蕩蕩的堿基隊(duì)伍挨個(gè)通過(guò)一個(gè)納米孔,然后給每個(gè)堿基“量個(gè)頭”。這個(gè)原理是什么呢?“4種堿基有的大小是不一樣的。我們?cè)斐鲆粋€(gè)孔,讓堿基挨個(gè)走過(guò)去,堿基個(gè)頭不一樣,引發(fā)的電流大小也就不一樣。”通過(guò)納米孔傳感器繪制電流變化,就能自動(dòng)分辨出堿基的排列順序了。
“堿基”被電極吸引,就像線(xiàn)穿過(guò)針眼
陳云飛副院長(zhǎng)口中的這個(gè)孔,相當(dāng)有技術(shù)含量。他們這個(gè)孔做到直徑2納米,在全世界都是領(lǐng)先水平。2納米是個(gè)什么概念,陳云飛舉了個(gè)例子,我們的一根頭發(fā)絲是7萬(wàn)納米,1納米相當(dāng)于頭發(fā)絲直徑的1/70000。東大研究人員選用的兩種材料是石墨烯與氮化硼,這兩種材料本身都是單層片狀結(jié)構(gòu),只有零點(diǎn)幾納米厚,強(qiáng)度卻是鋼的1000倍。
有了小孔,堿基卻不會(huì)主動(dòng)“鉆”小孔,那就得給堿基加點(diǎn)“動(dòng)力”。“我們將溶液用特殊的薄膜隔開(kāi),薄膜上集成的是納米孔的陣列,在溶液的一邊加正電極,一邊加負(fù)電極,因?yàn)镈NA本身帶有負(fù)電,電極一起作用,DNA就會(huì)主動(dòng)往正極方向跑?!标愒骑w說(shuō),只要DNA的“頭”通過(guò)小孔了,原本“蜷縮”成一團(tuán)的DNA就被“拉直”,DNA上的堿基也就能挨個(gè)“量個(gè)頭”了,就像線(xiàn)被穿過(guò)針眼一樣。東大從想法形成到做出這個(gè)原理樣機(jī),大約用了14年。
基因測(cè)序有多難?
要測(cè)30億個(gè)堿基,第一代測(cè)定法花了12年
2003年人類(lèi)基因組計(jì)劃完成人體全序列的基因測(cè)定,歷時(shí)長(zhǎng)達(dá)12年,耗資達(dá)30億美元。近兩年第二代測(cè)序儀讓人類(lèi)基因組測(cè)序的時(shí)間縮短到了2-4周,價(jià)格也降到了500萬(wàn)美金,但這樣的價(jià)格和時(shí)間,極大地限制了其臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)理論研究。于是,在2004年美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因組研究所啟動(dòng)了“千元基因組測(cè)序研究項(xiàng)目”,目的是讓人類(lèi)基因組的測(cè)序的費(fèi)用降到1000美元以下。
新測(cè)序法帶來(lái)啥改變?
基因檢查更快更便宜,可以“私人定制”藥品
如今新技術(shù)能在24小時(shí)內(nèi)完成對(duì)個(gè)體的基因測(cè)序,有了基因圖譜,未來(lái)用藥治病將可能迎來(lái)本質(zhì)的改變?!氨热缯f(shuō),我們確定某種基因和某種疾病的關(guān)系,而患者本身就有這種基因,我們就能根據(jù)患者的基因圖譜來(lái)制作針對(duì)這個(gè)患者的藥品,個(gè)性化藥物時(shí)代將到來(lái)。”除了藥品的“私人定制”外,疾病的預(yù)防也成了可能?!拔覀冎阑颊弑旧碛心撤N疾病的基因缺陷的話(huà),修復(fù)基因也有了可能。”