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中美分子診斷產(chǎn)業(yè)比較

   2024-12-24 小桔燈456

  根據(jù)近年來各省政府工作報告,體外診斷作為我國戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)而備受重視,其中分子診斷產(chǎn)業(yè)作為體外診斷產(chǎn)業(yè)的子產(chǎn)業(yè),技術含量(壁壘)最高,發(fā)展最為迅猛。

  分子診斷主要是指對與疾病相關的結(jié)構蛋白質(zhì)、酶、抗原抗體和各種免疫活性分子,以及編碼這些分子的基因的檢測。從技術層面講,分子診斷又可以理解為分子生物學診斷。因為無論是蛋白質(zhì)檢測,還是基因檢測,所采用的酶切、電泳、分子雜交、PCR 擴增、DNA 測序等技術都屬分子生物學技術。

  分子診斷發(fā)展歷史

  20世紀50年代Watson和Crick提出了DNA雙螺旋結(jié)構模型,標志著分子生物學作為一門獨立學科的誕生,同時,大量基礎工作獲得突破。1961年Hall建立的液相分子雜交法開啟了疾病分子診斷的大門。1966年Crick和Ochoa等破譯了人類64個遺傳密碼,建立了生物遺傳的中心法則:遺傳信息的流動方向是DNA-RNA-蛋白質(zhì),從分子角度解釋了疾病的成因。70年代以來,分子生物學已成為生命科學領域最具活力的學科前沿。

  由于分子生物學理論和技術方法不斷地被應用于臨床,在疾病的預防、預測、診斷、預后(4P醫(yī)學)等十分重要的作用,分子醫(yī)學(個體化醫(yī)學)隨之誕生。1975年,Sanger和Gilbert建立了DNA分子中核苷酸順序分析法。70年代末,美國科學院院士美籍華裔科學家Kan等[1]應用液相DNA分子雜交成功地進行了鐮刀形細胞貧血癥的基因診斷,標志著檢驗診斷進入基因診斷時代。

  逆轉(zhuǎn)錄酶發(fā)現(xiàn)后,1983年 Mullis提出的聚合酶鏈反應(PCR)概念,引發(fā)了分子生物學的第二次革命,使獲得靶分子成為可能的同時,也使分子診斷技術便得簡易、易操縱。生物芯片(Biochip)技術也在80年代提出,根據(jù)芯片上的固定探針不同,生物芯片包括:基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、組織芯片等[2]。其樣品處理能力強、用途廣泛、自動化程度高、高通量,具有廣闊的應用前景。其中,基因診斷是從疾病基因或與致病相關的基因及其表達產(chǎn)物的水平上進行檢測,更加超前和貼近疾病的本質(zhì),實現(xiàn)了疾病的早期診斷。

  基因診斷方法以現(xiàn)代分子生物學技術為基礎并有機整合了細胞學、遺傳學、免疫學等技術,使基因診斷更具精確性、自動性和快速,因此大大提高了診斷的特異性和靈敏度[3]。1991年美國批準了人類第一個對遺傳病進行體細胞基因治療的方案,成功將腺苷脫氨酶(ADA)基因?qū)胍粋€4歲患有嚴重復合免疫缺陷綜合征(SCID)的女孩。同年,復旦大學成功進行了世界上首例血友病B的基因治療臨床試驗。2003年,人類基因組計劃完成,轉(zhuǎn)化醫(yī)學隨之誕生,分子診斷的應用面不斷拓展。目前,基因檢測技術發(fā)展最為迅猛,主要以PCR、測序、基因芯片技術為核心[4]。同時,分子診斷進一步朝著轉(zhuǎn)錄和翻譯層面的檢測進展。

  目前,分子診斷主要應用于感染性疾病、遺傳性疾病、腫瘤[5]的診斷和個體化用藥(治療)[6]、衛(wèi)生防疫、疾病風險預測[7]、療效監(jiān)控、軍事(生化武器對抗)等方面。分子診斷存在的問題,主要在準確性、穩(wěn)定性和復雜性方面[8]。此外,中美兩國傳統(tǒng)的監(jiān)管體系和法律法規(guī)相對高精尖的分子診斷產(chǎn)業(yè)的發(fā)展有一些遲滯,醫(yī)生的傳統(tǒng)醫(yī)學思維模式未有太大改變。但由于分子診斷的潛力和技術有強大優(yōu)勢,經(jīng)過不斷地發(fā)展、更新,作用越來越大,極大地推動現(xiàn)代臨床診斷醫(yī)學的發(fā)展。中美兩國監(jiān)管體系做出一定讓步的同時,也試圖盡快找到一個監(jiān)管的平衡點。

  中美兩國學者分別對分子診斷產(chǎn)業(yè)進行了相應的描述,并提供了一些發(fā)展思路。目前,對美國分子診斷行業(yè)的研究相對較多,對國內(nèi)的研究相對較少,但是都是在起步階段。

  美國分子診斷研究概況

  美國分子診斷技術全世界領先,市場占第一位,診斷項目開展最早。美國研究病理學會和分子病理學協(xié)會創(chuàng)刊出版了《分子診斷雜志》雜志,標志著基因診斷技術已經(jīng)發(fā)展成為一個成熟的學科—分子診斷學?!斗肿釉\斷雜志》曾在2001年發(fā)表一篇題為《FDA來了》的文章中指出,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將要干預基因技術用于疾病的診斷。FDA將著重檢查評估家系遺傳分子診斷方法和實驗室資質(zhì)等;實驗方法的原理、步驟、應用范圍、報告方式,以及與臨床診斷一致性等因素進行論證,并在全美建立一個完善的遺傳學檢驗的質(zhì)量控制體系,規(guī)定報告模式和反饋給被檢者的信息范圍。實施這一計劃的目的即為了安全、有效、合法地進行分子診斷。

  美國國立生物技術信息中心(NCBI)旗下的Gene tests網(wǎng)站顯示,截止2013年05月,已發(fā)現(xiàn)3007種基因疾病,其中2776種已經(jīng)進入臨床檢測,231種仍在研究階段。2011年,Young發(fā)文《分子診斷:修改的編碼造成潛在連鎖影響》一文,關注對分子診斷公司管理方面的挑戰(zhàn),并提出了解決方案。2012年,Kevin發(fā)表《一個科研組織對遺傳病控制的努力》一文,分析了在一個從事分子診斷的科研機構能對社會產(chǎn)生多大的貢獻。他認為僅在2010年,該機構就可以減少2000-2500萬美元的財政損失[10]?!豆こ處煛冯s志報道了多篇風險投資幫助企業(yè)進入(美國)分子診斷市場的案例。

  《2012:診斷趨勢》認為分子診斷是接下來發(fā)展的熱點。Doug發(fā)表《在蘋果和微軟操作系統(tǒng)下醫(yī)院對快速分子檢測的真正需求》一文,探討了隨著FDA越來越多的黑框警告發(fā)布,分子診斷行業(yè)快速發(fā)展,分子診斷企業(yè)如何跨越系統(tǒng)平臺的軟、硬件不兼容問題[11]。商業(yè)生物技術雜志編輯發(fā)文《個體化醫(yī)學是否會成為廣泛價格控制的驅(qū)動力》,Colins認為:盡管個體化醫(yī)療對病人和股票持有者都是巨大的利好,但是價格問題給醫(yī)療價格體系帶來了巨大挑戰(zhàn)。

  《中國分子診斷試劑行業(yè)研究分析報告(2012)》對美國分子診斷產(chǎn)業(yè)集群進行了分析。首先,美國有強大的基礎研究、風險資金的強力支持、地方機構的大力推動以及信息技術的廣泛使用,美國擁有世界領先的五大生物技術產(chǎn)業(yè)區(qū)。其次,地方政府思路超前。再次,有信息技術和生物技術融合的優(yōu)勢。最后,美國的資金優(yōu)勢、企業(yè)家文化和人文文化。國際個體化醫(yī)學聯(lián)盟是個體化醫(yī)學的國際組織,其刊物具有廣泛影響力。

  《國際個體化醫(yī)學聯(lián)盟2013春季刊 》對美國分子診斷領域進行了詳盡分析,在美國,以病人為導向的個體化醫(yī)學發(fā)展強勁,形成了一個覆蓋面廣、前景廣闊的行業(yè)。很多科學家、政府人員、NGO成員和企業(yè)家激情澎湃的投入到其中來。但在個體化醫(yī)學方面,相關法律法規(guī)均滯后。因此,個體化醫(yī)學發(fā)展需要改革。個體化醫(yī)學聯(lián)合會(PMC)作為美國個體化醫(yī)學的先導,通過搜集足夠的案例來鞏固賠償法案,大力促進個體化醫(yī)學教育的發(fā)展,促使各級政府決策者去改變現(xiàn)狀和接受個體化醫(yī)學。

  美國學者霍根聯(lián)合某律師事務所,分析了個體化醫(yī)學的相關法律法規(guī)(主要涉及FDA和CMS兩機構),寫了《個性化醫(yī)學監(jiān)管:(體外)診斷市場發(fā)展的路徑》一文。文章探討了個體化醫(yī)學在醫(yī)療過程中所起的作用,和如何通過運用個體化醫(yī)學的知識對病人進行診斷和治療,以及對特殊病例的處理辦法。不過,現(xiàn)在美國的政策環(huán)境給醫(yī)生造就了寬松舒適的工作環(huán)境,因此,盡管他們知道個體化醫(yī)學的種種好處,但幾乎沒有人有動力去變革。在這種狀況下,F(xiàn)DA當仁不讓的成了變革者,他們現(xiàn)已計劃了標準個體化醫(yī)學實驗室的測試和開發(fā)工作。

  《2013:診斷之年》一書認為2013年是分子診斷之年,而且對十幾家分子診斷企業(yè)的發(fā)展策略進行了描述,同時分析了貿(mào)易保護政策如何給企業(yè)分子診斷產(chǎn)品找到落腳點。Ratner等人通過對多家美國分子診斷公司的研究,發(fā)表《如何建立一個分子(細胞毒性)診斷公司》一文。Eric發(fā)表文章《打破常規(guī):為環(huán)境治理個體化用藥》,進一步探討了分子診斷在環(huán)境治理方面存在的運用可能[12]。2012和2014年,Marketline網(wǎng)站對美國最大的分子Myriad Genetics公司進行了SWOT分析。

  根據(jù) Kalorama Information 的權威市場報告《中國臨床診斷-市場分析及廠商目錄(2008)》分析,2003-2008年,美國增長率均低于10%,而中國的年復合增長率達到16%。根據(jù) Frost & Sullivan 的市場調(diào)研報告,在2008-2012年,中國臨床體外診斷市場規(guī)模增速超越18%。而以單核苷酸多態(tài)性(SNP)為基礎的分子診斷行業(yè)則更是以不可思議的30%的速度發(fā)展。中國人均體外診斷費用(體外診斷市場規(guī)模/人口數(shù))約2美元,與美國平均值的30美元相比,差距巨大,處在成長期。

  我國分子診斷研究概況

  我國分子診斷技術起步較晚,由于東西方人種在基因上的差異,同時由于定價機制和醫(yī)療結(jié)構的不同,國外企業(yè)不易進入中國市場,而且其價格比國產(chǎn)產(chǎn)品高出很多。從整體上看,國內(nèi)整個市場增長的驅(qū)動力來自于國家政策所帶來的潛在需求釋放的政策紅利。盡管針對中國人群的個體化用藥研究已經(jīng)取得了很大的進展,科學家和醫(yī)學工作者提供了大量的臨床數(shù)據(jù)證明了多種藥物的代謝與多種基因的多態(tài)性有關。但是,我國檢驗醫(yī)學發(fā)展長期落后于美國,開展項目較少,不到美國的10%,規(guī)?;潭鹊?、也缺乏標準化,質(zhì)量控制十分不成熟,監(jiān)管體系有一定的局限性,這極大地阻礙了我國臨床診斷試劑的產(chǎn)業(yè)化進程。

  2003年,張正、趙春江、朱慶義等分別從醫(yī)學、遺傳學、生物技術方面對分子診斷技術進行了比對,但都局限于方法學方面。2004年,楊忠采用情報學和軟科學的方法,系統(tǒng)調(diào)研了國內(nèi)外體外診斷試劑及市場準入管理的現(xiàn)狀,分析歸納了體外診斷試劑的特點及其質(zhì)量影響因素,依據(jù)“系統(tǒng)、科學、必要、可行”的評估指標體系設計原則,通過專家咨詢,建立了以“安全性、準確性、穩(wěn)定性、診斷價值”為一級指標,含有10個二級指標的體外診斷試劑技術評估指標體系。在專家咨詢基礎上,經(jīng)過對權重計算方法的對比,采用秩和比法確定了各指標的權重,并運用模糊綜合評估法進行了試評估驗證[13]。

  2005年,呂建新發(fā)表《分子診斷學在檢驗醫(yī)學中的應用前景》一文指出,我國各實驗室建立了很多的分子診斷方法,有的已應用于臨床,但方法不夠成熟和穩(wěn)定,缺乏方法學的比較,導至檢驗結(jié)果難以為臨床提供確切的信息。近年來有關部門已開始對感染性疾病的病原微生物核酸的檢測進行了管理,但尚未涉及致病基因檢測領域。因此,盡快制訂分子診斷的標準化和監(jiān)管體系,已迫在眉睫。

  WHO公布,我國發(fā)生藥物不良反應的患者占10%-20%。朱濱對分子診斷各方法進行比較研究,并發(fā)表多篇對基因檢測方法研究和分子診斷企業(yè)進行管理的文章,將個體化用藥概念引入國內(nèi),同時開發(fā)了基因芯片檢測試劑盒。2009年,中國食品藥品監(jiān)督局(CFDA)將第一個基因診斷試劑盒產(chǎn)品注冊證(CYP2C19)辦法給他。2012年,眾多外企進入中國第三方醫(yī)學診斷市場。

  府偉靈聚焦個體化用藥,再次重申:我國因藥物不良反應的住院人數(shù)高達250萬/年,死亡人數(shù)達20萬/年。藥物遺傳學和藥物基因組學的研究結(jié)果表明,藥物代謝相關的酶、藥物結(jié)合相關的受體、藥物轉(zhuǎn)運相關的膜通道、信號傳導相關蛋白的編碼基因的遺傳變異與藥物不良反應密切相關。并以CYP2C19和EGFR為例,闡述現(xiàn)有的個體化醫(yī)療相關分子診斷項目現(xiàn)狀,并展望個體化醫(yī)療分子診斷在檢驗醫(yī)學領域的發(fā)展。

  2010年,徐偉文綜合法律法規(guī)和實驗技術,對體外診斷試劑研制常用技術指標設立及其意義進行整理闡述。2011年,北京協(xié)和醫(yī)院的胡麗濤、王薇和衛(wèi)生部的王治國分析臨床分子診斷面臨的挑戰(zhàn),認為所有的基因檢測和大部分分子檢測應該符合CllA關于高度復雜性診斷檢測的規(guī)定。分子診斷質(zhì)控方法需要更長時間的發(fā)展進步,通過IVD廠家和臨床實驗室的共同努力改進分子診斷的質(zhì)量控制方法。

  2013年,武漢大學李艷教授出版《體外診斷技術》一書,并且發(fā)表《檢驗科應該抓住臨床分子診斷技術及個體化醫(yī)療的發(fā)展機遇》一文,對分子診斷各項技術的發(fā)展進行了綜合對比,并從醫(yī)院檢驗科的角度給出了檢驗科的應對策略、設備配置建議、檢測技術標準化建議[14]。衛(wèi)生部李青認為,在國內(nèi),真正制約國內(nèi)企業(yè)發(fā)展的問題并非在基礎實驗方面,而在于企業(yè)營銷能力較弱。

  《醫(yī)療機構臨床檢驗項目目錄(2013年版)》中臨床分子生物學及細胞遺傳學檢驗變化較大,用藥指導的分子生物學檢驗被分為一類充分說明了人們對個體化用藥需求和認識的增強。2014年,兩部委聯(lián)合叫停二代基因測序臨床應用。衛(wèi)計委叫?;驕y序的是與非復旦大學吳之源對分子診斷常用技術50年的沿革與進步進行了分析,并預測了未來五年高學歷人員的進入和高科技含量技術的引入必將我國分子診斷事業(yè)推向一個新的高度。

  綜上,盡管中美專家在分子診斷領域分別都進行了探究,但是,美國研究者的研究更傾向于技術與企業(yè)發(fā)展的結(jié)合。而國內(nèi)研究者,更傾向于相關技術層次的分析。目前尚未有人專門做過有關中美分子診斷行業(yè)差距的系統(tǒng)性研究,也缺乏一手信息的整合。因此,中美分子診斷行業(yè)基礎研究相差多少?中美政策支持方面需要有哪些不同?中美分子診斷行業(yè)存在科技差距存在的原因在哪?這些問題均沒有得到回答,因此無足夠有效信息提出追趕的措施和可能的路徑,政府也不易制定對分子診斷行業(yè)進行良性引導的路徑。

 
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