《時(shí)間簡(jiǎn)史》的作者斯蒂芬•霍金、微軟的創(chuàng)立者之一保羅•艾倫、DNA的發(fā)現(xiàn)者沃森、蘋果的喬幫主，這些人和我們有什么區(qū)別?可能有很多差別，但其中一個(gè)很有趣的差別是：這些人都知道他們的全基因組序列。

　　這些人為什么要對(duì)自己的基因組測(cè)序?通過了解房子的結(jié)構(gòu)，我們能預(yù)測(cè)它能抵抗幾級(jí)的大風(fēng);通過了解一個(gè)國(guó)家的政治構(gòu)成，我們能知道它應(yīng)對(duì)危機(jī)的能力;同樣，因?yàn)閭€(gè)人基因組包含了他/她的健康信息，所以通過了解個(gè)人基因組序列，可以一定程度預(yù)測(cè)他/她在不同情況下可能的健康狀況。

　　利用基因組信息進(jìn)行健康評(píng)估，需要兩個(gè)條件。首先需要弄清楚個(gè)人的基因組全序列;其次是要知道特定的基因組DNA序列與健康狀況的關(guān)系。技術(shù)與基礎(chǔ)研究的進(jìn)步使這兩個(gè)條件為可能。一方面，應(yīng)用新一代DNA測(cè)序技術(shù)能夠了解個(gè)人基因組信息。而迅速發(fā)展的技術(shù)創(chuàng)新使測(cè)序日益便捷，成本不斷下降?，F(xiàn)在全球的很多杰出研究人員都在努力向1000美金一個(gè)個(gè)人基因組的目標(biāo)邁進(jìn)，因此基因組DNA測(cè)序有可能逐步發(fā)展為民用。另一方面，迅速發(fā)展的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide AssociationStudy，GWAS)能夠建立起特異的個(gè)人基因序列與疾病的關(guān)系。個(gè)人基因序列與疾病相關(guān)性數(shù)據(jù)庫(kù)在迅速擴(kuò)大。因此，通過結(jié)合個(gè)人基因組測(cè)序分析和GWAS，人類就有可能根據(jù)個(gè)人DNA序列破譯健康密碼。

　　沒有人不關(guān)心自己和家人的健康。如果能在任何時(shí)候甚至出生前就了解自己關(guān)心的人的健康信息，那無疑對(duì)于治病防病都有非常深遠(yuǎn)的意義。因此，基于個(gè)人基因組DNA信息的健康評(píng)估有潛在的市場(chǎng)，有可能發(fā)展成為一個(gè)新興的龐大產(chǎn)業(yè)。那么，個(gè)人DNA信息咨詢產(chǎn)業(yè)到底能提供哪些服務(wù)?有哪些公司在從事這樣的服務(wù)?他們成功失敗的教訓(xùn)有哪些?普通大眾對(duì)這項(xiàng)服務(wù)的接受度有多大?這個(gè)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)怎樣?中國(guó)自己的個(gè)人DNA信息咨詢有怎樣的前景?我試圖通過系統(tǒng)梳理相關(guān)信息，回答上述問題。

　　一、背景：個(gè)人全基因組測(cè)序vs全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)

　　人類基因組大約30億堿基分布在23對(duì)染色體上。人際之間的基因組99.5%-99.9%都是相同的，但是也存在0.1%-0.5%的差異。人群中任何DNA序列的不同被稱為多態(tài)性。正是這些多態(tài)性，導(dǎo)致了人類各種性狀的千差萬別。這些多態(tài)性是由自然選擇過程固定在人類基因組之內(nèi)的。

　　這些DNA多態(tài)性分為很多種。

　　首先是序列變異。序列變異包括單個(gè)DNA堿基的不同，DNA插入，以及缺失。一個(gè)物種的不同成員之間單個(gè)核酸的差異叫做單核苷酸多態(tài)性，通常被稱為SNPs。據(jù)估計(jì)，人類基因組中含有1000到3000萬的SNPs。占序列變異的90%以上。其中，3%-5%的SNPs是有功能的，也就是對(duì)人類性狀有影響。

　　其次是結(jié)構(gòu)變異。一個(gè)物種內(nèi)部各成員之間在染色體結(jié)構(gòu)上的不同屬于結(jié)構(gòu)變異，包括拷貝數(shù)變異，缺失，反轉(zhuǎn)，插入和復(fù)制。根據(jù)2007年對(duì)DNA的發(fā)現(xiàn)者沃森和合成生物學(xué)大牛Craig Venter的DNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，人類基因組中結(jié)構(gòu)變異的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過序列變異。

　　表觀遺傳學(xué)變異。DNA通常會(huì)有各種的修飾，因此除了DNA的序列和結(jié)構(gòu)上的差異，物種內(nèi)部各個(gè)個(gè)體之間還存在著這些DNA修飾的差異，被稱為為表觀遺傳學(xué)變異。

　　很多基因變異能夠影響人類的性狀。全基因組關(guān)聯(lián)研究就是一種研究基因變異和性狀之間關(guān)系的方法。目前，GWAS主要針對(duì)的是序列變異中的SNPs同性狀之間的關(guān)系。第一個(gè)成功的GWAS項(xiàng)目完成于2005年，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)和老年黃斑變性相關(guān)的SNPs。隨后，GWAS呈指數(shù)增長(zhǎng)，成百上千的與各種疾病相關(guān)的SNPs已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。

　　二、個(gè)人DNA測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用

　　目前，個(gè)人DNA測(cè)序主要用于科研。然而個(gè)人DNA測(cè)序成為民用是大勢(shì)所趨，因此，很多公司紛紛成立，希望占領(lǐng)測(cè)序市場(chǎng)?，F(xiàn)在的針對(duì)普通百姓的DNA測(cè)序主要有哪些服務(wù)項(xiàng)目呢?

　　首先就是包括親子鑒定，種族，血統(tǒng)，家譜等基因檢測(cè)。因?yàn)镈NA序列能夠揭示最為復(fù)雜和隱秘的人與人之間的關(guān)系，所以有很多這樣的服務(wù)公司。

　　DNA測(cè)序最有潛力的應(yīng)用，是在個(gè)人健康評(píng)估上，可是因?yàn)榕c疾病相關(guān)的所有DNA變異還沒有被全部揭示，因此這項(xiàng)服務(wù)還有局限。另外，基因變異只是和健康狀況相關(guān)的一極，另一極則是復(fù)雜的環(huán)境因素。盡管如此，個(gè)人DNA信息咨詢服務(wù)還是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域。

　　三、個(gè)人基因咨詢服務(wù)公司

　　與個(gè)人基因咨詢相關(guān)的公司很多，大多數(shù)公司的服務(wù)局限于關(guān)系鑒定比如親子鑒定，種族血統(tǒng)分析等方面。這里只談和健康咨詢有關(guān)的公司。

　　· 先說說已經(jīng)倒閉的公司

　　Bioresolve。成立于2008年或者更早，總部位于加拿大渥太華。提供針對(duì)多種疾病的DNA分析。2009年3月，公司發(fā)布了旗艦產(chǎn)品：299美元的基因檢測(cè)試劑盒，可以根據(jù)個(gè)人基因組信息預(yù)測(cè)患各種疾病的潛在幾率。2009年5月，他們?cè)黾恿素i流感和世界性流行病情況下個(gè)人生存幾率的DNA檢測(cè)服務(wù)。2012年2月，這家公司倒閉。

　　DeCODE Genetics。成立于1996年，總部位于冰島的Reykjavík。這家公司最初致力于發(fā)現(xiàn)和疾病有關(guān)的基因。隨后，該公司雄心勃勃地希望建立一個(gè)覆蓋所有冰島人的醫(yī)療記錄、家系和基因信息的數(shù)據(jù)庫(kù)。因?yàn)樯婕皞€(gè)人隱私，這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)項(xiàng)目引發(fā)了巨大的爭(zhēng)議。2003年11月，冰島最高法院否決了這個(gè)項(xiàng)目。在隨后的幾年里，這家公司一直在虧損，每年虧損上千萬美金。2006年年末，公司的財(cái)政赤字達(dá)到5.3億美金。同時(shí)期，這家公司也經(jīng)歷很多員工的電腦欺詐，以及隱私泄露等問題。2007年11月，這家公司推出了一款叫做DeCODEme的服務(wù)，該服務(wù)以985美金的價(jià)格，利用客戶的口腔粘膜進(jìn)行DNA檢測(cè)，從而發(fā)現(xiàn)疾病風(fēng)險(xiǎn)以及家系血統(tǒng)。這是第一款以網(wǎng)絡(luò)為依托的個(gè)人全基因組掃描服務(wù)，覆蓋超過100萬的SNPs。2008年11月24日，DeCODE Genetics下架納斯達(dá)克股票。2009年11月，有報(bào)道稱公司向美國(guó)法院申請(qǐng)破產(chǎn)，當(dāng)時(shí)公司資產(chǎn)為7000萬美金，而負(fù)債高達(dá)3.1億美金。2012年12月，DeCODEGenetics以4.15億美金的價(jià)格被生物公司Amgen收購(gòu)，并將不再提供基因組分析的服務(wù)。

　　· 再說說還在運(yùn)作的公司

　　DNA Traits，總部位于德州休斯頓。主要致力于基于DNA信息的遺傳病檢測(cè)。

　　Geneplanet，總部位于斯洛文尼亞。這家公司現(xiàn)在提供兩款服務(wù)。一款是499美金的個(gè)人基因組分析。這項(xiàng)服務(wù)可以評(píng)估包括癌癥，心腦血管疾病，免疫系統(tǒng)疾病在內(nèi)的20種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，5種常用藥物的反應(yīng)，以及包括酒精代謝、記憶力、肌肉結(jié)構(gòu)等近20種特征分析。另一款是399美金的基于基因基礎(chǔ)的個(gè)人營(yíng)養(yǎng)指南。包括合適的藥物、膳食選擇等。

　　Genelex，總部位于西雅圖。這家公司主要針對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異，因此他們集中于與藥物代謝相關(guān)的酶的基因多態(tài)性分析，而不是全基因組上的關(guān)鍵SNPs。

　　Knome，成立于2007年，總部位于麻省劍橋。這是第一家真正的個(gè)人全基因組分析公司。其它大多數(shù)公司包括DeCODE、23andme、Navigenetics都是只檢測(cè)人類基因組中的某些SNPs，而Knome則實(shí)現(xiàn)真正意義上的全基因組序列分析，也就是檢測(cè)人類30億個(gè)DNA堿基全序列。價(jià)格包括軟件結(jié)果分析一共約12.5萬美金每人。

　　Navigenics，成立于2007年，總部在加州的Foster城。同Geneplanet類似，這家公司提供包括阿爾茨海默病、2型糖尿病、幾種癌癥在內(nèi)的基因組分析。2009年，這項(xiàng)服務(wù)的價(jià)格下降到999美金。

　　Pathway Genomics，成立于2008年，總部加州圣地亞哥。這家公司提供個(gè)人基因信息、藥物反應(yīng)、家系分析等服務(wù)。

　　23andMe，成立于2006年四月，總部加州山景城。主打產(chǎn)品是一款涵蓋近100萬個(gè)疾病相關(guān)SNPs的檢測(cè)，價(jià)格僅僅99美金。是目前最便宜的個(gè)人基因組服務(wù)產(chǎn)品。

　　· 個(gè)人基因信息咨詢公司如何運(yùn)作?

　　除了Knome這樣的提供全基因組測(cè)序的公司，其它基因服務(wù)公司主要的程序是這樣的：

　　• 在線注冊(cè)。由客戶完成;

　　• 收集口水：公司隨后寄出一個(gè)容器給注冊(cè)付款的客戶，客戶按照說明將口水存入容器，寄回公司;

　　• 完成測(cè)序以及分析：公司從口水中提取DNA，進(jìn)行SNPs分析，主要應(yīng)用的是Illumina的SNPs檢測(cè)產(chǎn)品。然后給出報(bào)告。全程耗時(shí)大約6到8周;

　　• 跟蹤服務(wù)：因?yàn)橐阎耐膊∠嚓P(guān)的SNPs的研究不斷在更新，因此假如客戶愿意付月費(fèi)的話，會(huì)得到與自己的基因信息相關(guān)的更多更新的信息。

　　劍走偏鋒的Foundation Medicine

　　與上述個(gè)人基因服務(wù)公司針對(duì)健康人群不同，成立于2009年的FoundationMedicine專攻癌癥患者。2011年這家公司推出第一款產(chǎn)品FoundationOne，對(duì)病人腫瘤樣本進(jìn)行測(cè)序，提供的信息能有效指導(dǎo)病人的后續(xù)治療。

　　四、成敗得失

　　Bioresolve和DeCODE這兩家公司為什么會(huì)倒閉?Bioresolve倒閉的原因據(jù)說主要是原因是客戶沒有能及時(shí)收到檢測(cè)結(jié)果，而公司對(duì)客戶的抱怨置之不理。也就是經(jīng)營(yíng)的原因。但是這應(yīng)該不是主要原因。從DeCODE的例子可以看出，因?yàn)樯婕皞€(gè)人隱私，從而引發(fā)民眾的擔(dān)憂和反感，市場(chǎng)收縮，無法盈利，才是公司倒閉的主要原因。

　　在那些還在運(yùn)作的公司當(dāng)中，現(xiàn)在看來最成功的個(gè)人基因服務(wù)公司應(yīng)該是23andMe，而他們成功的最主要原因是低廉的價(jià)格。這是真相還是泡沫?我個(gè)人覺得還是泡沫。理由很簡(jiǎn)單，首先是價(jià)格低得不靠譜。覆蓋100萬個(gè)SNPs的DNA檢測(cè)，價(jià)格只有99，難道是技術(shù)革新引發(fā)的成本下降?顯然不是，技術(shù)進(jìn)步?jīng)]有這么快。檢測(cè)的成本肯定超過99美金。其次是降價(jià)幅度太快。我們看DeCODE的降價(jià)過程就能得出這個(gè)結(jié)論：2003年之后，公司每年虧損近億元，可是公司還在不斷推出新產(chǎn)品，不斷降價(jià)，越是賠錢越要降價(jià)，越降價(jià)就越賠錢。所以23andMe也應(yīng)該面臨同樣的情形。我敢肯定23andMe現(xiàn)在根本不賺錢。至于他們哪來的這么多錢，主要是背后的風(fēng)險(xiǎn)投資在支持，他們都是在賭。他們賭的是贏得市場(chǎng)后，用后續(xù)服務(wù)賺錢。

　　五、個(gè)人基因信息咨詢服務(wù)的現(xiàn)在和未來

　　我和實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)德國(guó)女孩，一個(gè)印度女孩商量好要嘗試一下99美金的23andMe的DNA咨詢服務(wù)。誰知第二天那個(gè)德國(guó)女孩變卦了：她和她老公商量，老公反對(duì)，因?yàn)樗麄兿胍『?，?dān)心結(jié)果會(huì)影響他們的決定，假如小孩有15%幾率先天性心臟病，他們不知道如何選擇。

　　個(gè)人基因咨詢最大的問題就是：報(bào)告結(jié)果不是一個(gè)具體的yes或no，而是一個(gè)幾率，環(huán)境的影響很大。所以會(huì)讓人有無所適從的感覺。

　　第二個(gè)問題就是隱私的問題。很多人擔(dān)心自己的隱私被被人利用，從而拒絕DNA檢測(cè)。

　　具體到中國(guó)呢?國(guó)人的一個(gè)心態(tài)特點(diǎn)是，有了病，砸鍋賣鐵，干什么都成，可是沒有病的時(shí)候，只根據(jù)一紙預(yù)測(cè)，大多數(shù)人不會(huì)信服的。另外，中國(guó)人喜歡算命。傳統(tǒng)的手相，八字直到現(xiàn)在的星座，大家玩得不亦樂乎?？墒?，大家并不見得多當(dāng)真。而且，中國(guó)人算命之后是要破的，也就是把不好的命破掉，所謂破財(cái)免災(zāi)，說的就是這種心態(tài)。DNA檢測(cè)結(jié)果很顯然是破不了的，只能認(rèn)命，要戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢，如履薄冰的預(yù)防。所以中國(guó)人對(duì)個(gè)人基因服務(wù)的認(rèn)可度暫時(shí)不會(huì)太高。

　　隨著科學(xué)的進(jìn)步，越來越多的疾病相關(guān)變異被確定，DNA檢測(cè)的結(jié)果會(huì)變得更加可靠。根據(jù)現(xiàn)在GWAS發(fā)展的速度，再有10年左右，DNA預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度會(huì)增加很多。另外10年之后，可能人們通過立法等行為，對(duì)個(gè)人基因隱私的保護(hù)更可靠。只有到那個(gè)時(shí)候，這些基因咨詢公司才可能風(fēng)生水起。中國(guó)的市場(chǎng)，由于文化傳統(tǒng)的影響，接受可能會(huì)更晚。

　　但是有兩個(gè)領(lǐng)域現(xiàn)在的市場(chǎng)就很大。

　　第一是針對(duì)病人的個(gè)人基因服務(wù)。比如FoundationMedicine的腫瘤DNA檢測(cè)。因?yàn)橐呀?jīng)得病，肯定就會(huì)關(guān)心如何更好的治病。

　　第二是高危人群。有個(gè)美國(guó)女孩叫Allyn Rose，今年24歲。她獲得很多選美的獎(jiǎng)牌，并將競(jìng)選2013美國(guó)小姐。她的母親在27歲被診斷出乳腺癌，因此她計(jì)劃在參加完選美后實(shí)施乳房切除術(shù)，因?yàn)樗募易迨窙Q定了高乳腺癌發(fā)病幾率?？梢韵胂?，這樣的人是會(huì)迫不及待的希望進(jìn)行DNA檢測(cè)，看她們是否需要實(shí)施乳房切除術(shù)。

　　六、結(jié)論

　　個(gè)人信息服務(wù)三步走：

　　第一步，針對(duì)病人，主要是腫瘤患者;

　　第二步，針對(duì)高危人群，或者有家族疾病史，或者經(jīng)歷過嚴(yán)重的環(huán)境污染的人群。隨著人們對(duì)環(huán)境污染認(rèn)識(shí)的加深，對(duì)個(gè)人健康的關(guān)注，這個(gè)市場(chǎng)可能在近期，比如3到5年左右開啟;

　　第三步，普通大眾，這個(gè)市場(chǎng)可能需要至少10年的積累。