視點(diǎn)

　　展望2015制藥行業(yè)五個(gè)趨勢(shì)

　　近年來，新法規(guī)的出臺(tái)、技術(shù)的發(fā)展和緊縮的利潤造成了制藥行業(yè)的劇烈變化。作為這一系列變化的結(jié)果，制藥企業(yè)正在尋找降低風(fēng)險(xiǎn)、增加效益、提高供應(yīng)鏈透明度和協(xié)作的途徑，開拓新機(jī)會(huì)以從容面對(duì)遇到的各種挑戰(zhàn)。在2015年里，制藥企業(yè)需要考慮五個(gè)行業(yè)趨勢(shì)：

　　序列化。為了打擊假冒藥品供應(yīng)鏈，新法規(guī)嚴(yán)格要求企業(yè)能追溯并驗(yàn)證人用藥品及其成分的來源，因此企業(yè)應(yīng)審核其供應(yīng)鏈以加強(qiáng)可視性和端到端的協(xié)作。

　　專利到期。制藥企業(yè)應(yīng)關(guān)注專利超出保護(hù)期的藥品，尋找新的利益來源與節(jié)約成本的方法。利益不再基于藥物的所有權(quán)，而基于發(fā)展最佳策略，使正確的產(chǎn)品在新市場(chǎng)上市，進(jìn)入非洲等新興地區(qū)。

　　仿制藥的增加。由于專利到期，更多的企業(yè)將發(fā)展仿制藥，造成競(jìng)爭(zhēng)挑戰(zhàn)和利潤率壓力。

　　大量數(shù)據(jù)。制藥企業(yè)增加對(duì)供應(yīng)鏈大量數(shù)據(jù)的需求，以幫助其完成產(chǎn)品的追溯、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、定位增長點(diǎn)及任何的停滯。這些數(shù)據(jù)對(duì)智能預(yù)測(cè)至關(guān)重要。

　　來自零售商的教訓(xùn)。制藥企業(yè)應(yīng)關(guān)注零售商彈性供應(yīng)鏈的教訓(xùn)。零售商擁有大量供應(yīng)商、完全不同的需求和低利潤的分散市場(chǎng)。因其不能負(fù)擔(dān)商品閑置，必須通過渠道將產(chǎn)品送到不同的市場(chǎng)。

　　針對(duì)這些趨勢(shì)可能引起的供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)，最有效的緩解策略是開發(fā)一個(gè)穩(wěn)固的供應(yīng)鏈管理系統(tǒng)。該系統(tǒng)過程允許生產(chǎn)商與貿(mào)易搭檔，使服務(wù)供應(yīng)商能快速、透明地配合。大多數(shù)企業(yè)并未從全景上尋找緩解供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)和保證供應(yīng)的方法，取而代之的是多部門分工處理供應(yīng)商的不同行為，如采購部協(xié)商價(jià)格，物料部負(fù)責(zé)訂貨，物流部決定如何運(yùn)輸，供應(yīng)部負(fù)責(zé)跟蹤裝運(yùn)，財(cái)務(wù)部決定何時(shí)付款等，這樣支離破碎、隨意的方式效果欠佳。要緩解供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)和保證供應(yīng)，制藥企業(yè)需要在整個(gè)企業(yè)促進(jìn)其與供應(yīng)商的整體一致性并確保供應(yīng)鏈的完整性。

　　由于全球采購的復(fù)雜性，每個(gè)環(huán)節(jié)均需一個(gè)在一定程度上避免供應(yīng)問題的保障。一流企業(yè)應(yīng)致力于無縫管理與供應(yīng)商有關(guān)的方方面面。由此可見，在難以以壟斷產(chǎn)品和專利產(chǎn)品獲得大量利益的市場(chǎng)上，建立安全可靠的供應(yīng)鏈體系將是未來一段時(shí)間內(nèi)制藥企業(yè)面臨的重大課題。

　　法規(guī)動(dòng)態(tài)

　　WHO發(fā)布新版GMP指南

　　與2013年年中發(fā)布的草案相比，新版本無根本性變更，僅修改了部分章節(jié)，如：

　　藥品質(zhì)量體系

　　第二章：醫(yī)藥產(chǎn)品的良好生產(chǎn)規(guī)范

　　第七章：外包生產(chǎn)、分析和其他活動(dòng)

　　第十七章：質(zhì)量控制的良好規(guī)范

　　詳細(xì)信息請(qǐng)參見WHO技術(shù)性報(bào)告986(Technical Report 986)附錄2—《醫(yī)藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規(guī)范：主要原則》指南。

　　WHO第二次發(fā)布工藝驗(yàn)證指南草案

　　WHO近期發(fā)布了非無菌工藝驗(yàn)證指南更新版的第二次草案。與2014年4月發(fā)布的第一次草案相比，其目錄和文件范圍保持不變，并依舊通過大量使用圖表進(jìn)行解釋，但在術(shù)語中工藝驗(yàn)證的定義已經(jīng)含有生命周期方法。

　　草案具體內(nèi)容可在ECA會(huì)員區(qū)內(nèi)查閱。

　　FDA將加強(qiáng)對(duì)人用藥混合外包工廠的監(jiān)管力度

　　在美國，F(xiàn)DA對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品混合步驟的監(jiān)管不是很嚴(yán)格，醫(yī)藥產(chǎn)品的混合操作可以繞過授權(quán)和GMP法規(guī)外包給特定的混合商。2013年，F(xiàn)DA對(duì)法規(guī)進(jìn)行調(diào)整，DQSA Pub.L 113-54授權(quán)FDA對(duì)外包的混合工廠進(jìn)行監(jiān)督，而根據(jù)后續(xù)審核所發(fā)布的關(guān)于混合操作的大量警告信清晰地表明多年缺乏審計(jì)監(jiān)管的嚴(yán)重后果。

　　如今FDA宣布將根據(jù)cGMP監(jiān)管此領(lǐng)域。在適宜的法規(guī)出臺(tái)前，F(xiàn)DA將針對(duì)這個(gè)過渡周期制定行業(yè)指南—FD&C Act 503B：人用藥混合外包工廠的臨時(shí)指南。該指南基于cGMP的21CFD的210和211部分。

　　FDA網(wǎng)站引入檢查數(shù)據(jù)指示板

　　FDA網(wǎng)站近期引入了一項(xiàng)新服務(wù)：“檢查指示板’。該指示板提供FDA近年的檢查信息和相關(guān)分析。

　　據(jù)FDA介紹，該工具通過簡單易懂的圖表體現(xiàn)檢查結(jié)果的符合性數(shù)據(jù)，并允許使用者下拉圖表里的元素以獲得詳細(xì)圖片和基礎(chǔ)信息。

　　EMA發(fā)布API起始物料反饋報(bào)告

　　2014年10月，EMA網(wǎng)站發(fā)布了標(biāo)題為“生產(chǎn)化學(xué)原料藥起始物料的選擇和確認(rèn)要求”的反饋報(bào)告，旨在澄清用于合成及半合成API起始物料的選擇及其理由。

　　USP方法驗(yàn)證新要求

　　美國藥典近期更新了第一部分通則，加入了關(guān)于藥典驗(yàn)證的要求，介紹驗(yàn)證方法的重大變化及其對(duì)藥典規(guī)程的影響。在一個(gè)以數(shù)據(jù)類型為基礎(chǔ)的辨識(shí)分析方法被USP/NF收入前，新章節(jié)(1200)規(guī)定了其能否被普遍接受的判定要求。含有符合要求的數(shù)據(jù)的方法將適用于藥典應(yīng)用。

　　根據(jù)USP(一般通知6.30)，一旦替代規(guī)程被驗(yàn)證或證明等效或優(yōu)于現(xiàn)有藥典檢測(cè)規(guī)程，此規(guī)程可以使用。

　　EDQM更新5.1.10(細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試方法使用指南)

　　9月EDQM發(fā)布了將對(duì)5.1.10細(xì)菌毒素檢測(cè)方法使用指南進(jìn)行修訂的通告，征求意見日期截止至2014年12月31日。修訂包括可以采用其它方法替代鱟試驗(yàn)(LAL)，例如采用重組因子C測(cè)試。

　　使用指南的在線版本可通過EDQM官網(wǎng)獲得(需免費(fèi)注冊(cè))。

　　FDA重要機(jī)構(gòu)將重組

　　FDA在2014年10月底透露了重要機(jī)構(gòu)將重組的消息，宣布計(jì)劃引入新的組織架構(gòu)，并將在2015年1月生效。此次機(jī)構(gòu)重組的核心是FDA將引入新的醫(yī)藥質(zhì)量辦公室(OPQ)。

　　新的組織架構(gòu)將對(duì)所有FDA官方檢查產(chǎn)生重大影響，通過重組，F(xiàn)DA意在提高其執(zhí)法活動(dòng)效率。

　　ECA與PQG攜手發(fā)布EU GDP指南新章節(jié)

　　2014年11月ECA基金會(huì)GDP工作組和醫(yī)藥質(zhì)量團(tuán)隊(duì)(PQG)發(fā)布?xì)W盟良好運(yùn)輸規(guī)范(GDP指南)的新解讀。

　　在此之前，該聯(lián)合行動(dòng)組已出版對(duì)GDP第一章節(jié)質(zhì)量管理、第九章節(jié)運(yùn)輸、第七章節(jié)外包活動(dòng)、第二章節(jié)人員，以及第五章節(jié)運(yùn)營的解釋。第五章節(jié)適用于處理一系列GDP關(guān)鍵活動(dòng)，例如供應(yīng)商和客戶確認(rèn)、醫(yī)藥產(chǎn)品的接受和儲(chǔ)存、撿取發(fā)送到第三方國家及其他要素。

　　歐盟修訂文件限制進(jìn)口部分日本藥品

　　2011年，福島第一核電廠因海嘯災(zāi)難嚴(yán)重受損，隨后發(fā)生放射泄漏。自該事件后，歐洲法規(guī)當(dāng)局已與國際法規(guī)同行一起努力采取適當(dāng)?shù)拇胧?duì)來自日本的食品和藥品進(jìn)行監(jiān)控。人藥互認(rèn)和非集中程序協(xié)調(diào)組 (CMDh) 的《來自日本的藥品監(jiān)控》文件聲明“到目前為止，在已進(jìn)口至歐盟的藥品中暫未發(fā)現(xiàn)放射性污染風(fēng)險(xiǎn)”。但基于患者安全，CMDh簽發(fā)了322/2014規(guī)定，指明在歐盟內(nèi)部針對(duì)食品和動(dòng)物飼料將采取的措施。

　　因此，CMDh修訂了相關(guān)文件，限制來自日本某些區(qū)域的藥品進(jìn)口，所列措施適用于所有2011年3月后“在日本生產(chǎn)、部分生產(chǎn)、轉(zhuǎn)港或存貯”的藥品，例外情況另行列出。

　　CMDh是根據(jù)修訂后的藥品法(指令2004/27/EC修訂2001/83/EC)而建立的，旨在基于互認(rèn)程序或非集中審批程序檢查所有與兩個(gè)或兩個(gè)以上成員國藥品上市許可相關(guān)的問題。

　　塑料包裝系統(tǒng)新要求或?qū)⒓{入美國藥典

　　美國藥典論壇39(6)近期公布了未來對(duì)塑料包裝系統(tǒng)的要求。

　　文中，美國藥典專家組對(duì)已有和計(jì)劃起草的藥用塑料包裝系統(tǒng)通則進(jìn)行綜述，描述塑料包裝系統(tǒng)在質(zhì)量和安全方面的通用要求、化學(xué)方法以及用于生產(chǎn)這些塑料包材的起始物料要求。

　　產(chǎn)品和包材間的相互作用可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，例如增加、減少或轉(zhuǎn)移：增加，則包材組分會(huì)進(jìn)入藥品;減少，則藥品成分會(huì)減少(其成分進(jìn)入包材);轉(zhuǎn)移，則意味著產(chǎn)品和包材間是相互反應(yīng)(如理化反應(yīng))導(dǎo)致穩(wěn)定性問題。

　　EMA更新仿制生物醫(yī)藥產(chǎn)品指南

　　EMA于2013年發(fā)布仿制生物醫(yī)藥產(chǎn)品指南草案初稿。更改的草案于2014年7月由生物仿制醫(yī)藥產(chǎn)品工作組和生物制劑工作組確認(rèn)，CHMP于2014年10月出版最終版。該指南將在2015年4月30日生效，替換之前的仿制生物醫(yī)藥產(chǎn)品指南(CHMP/437/04)。

　　專家建議相關(guān)申請(qǐng)企業(yè)在生效期前采用該指南的部分或全部規(guī)定。

　　指南鏈接：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf

　　EMA發(fā)布PDE(每日允許暴露值)指南終稿

　　EMA公布了關(guān)于在共用生產(chǎn)設(shè)備(多功能線)中生產(chǎn)產(chǎn)品的暴露限設(shè)定指南最終版，即一個(gè)產(chǎn)品可殘留另一產(chǎn)品中(交叉污染)并且不會(huì)對(duì)患者健康帶來任何風(fēng)險(xiǎn)的含量。

　　文中多次強(qiáng)調(diào)，如果進(jìn)行充分地論證，則偏離主程序設(shè)定限度是一個(gè)主要變更。此外，在原料藥生產(chǎn)中的使用在最終版指南中定義為可選，意味著在必要時(shí)可使用主要原則。

　　與預(yù)期一樣，限度的基本計(jì)算方法并未改變，但用于公式的無影響水平是NOAEL=無可觀察的副反應(yīng)水平(之前的NOEL)。這可能會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步討論什么是副反應(yīng)，什么不是副反應(yīng)。