伯豪客戶在《自然通訊》（Nature Communications）雜志上接連發(fā)表自身免疫性疾病發(fā)病機制重要成果
研究意義
自身免疫性疾病與個體遺傳學特征，個人免疫系統(tǒng)，外界環(huán)境等有密切關系，有關自身免疫疾病的發(fā)病機制，特別是非編碼RNA在其中的調(diào)控角色還不是很清楚。來自上海交通大學醫(yī)學院王宏林（Honglin Wang）教授實驗室的研究人員近期在《自然通訊》（Nature Communications）雜志上發(fā)表了兩篇有關miRNA在自身免疫性疾病中的調(diào)控作用研究成果，為更好的理解自身免疫性疾病的發(fā)病機制以及miRNA可能在自身免疫疾病中的治療前景提供了有力證據(jù)。
研究思路
在第一篇文章中，研究人員首先通過芯片檢測了人紅斑狼瘡癥的MRL/lpr小鼠模型和多發(fā)硬化癥（EAE）小鼠模型脾臟CD4+ T細胞，發(fā)現(xiàn)miR-125a-5p顯著性下調(diào)。qRT-PCR驗證顯示，相比正常人，系統(tǒng)系紅斑狼瘡病病人和克羅恩病病人的 miR-125a表達下調(diào)。這些結(jié)果證明，miR-125a在小鼠模型和人的自身免疫性疾病中是特異性下調(diào)的。為了進一步探究miR-125a功能，研究人員在小鼠模型中敲除了miR-125a。流式細胞分析發(fā)現(xiàn)，miR-125a的敲除影響了T細胞向調(diào)節(jié)性T細胞（Treg cells）的分化。而這種變化使小鼠從免疫抑制轉(zhuǎn)換為炎癥，導致了更嚴重的結(jié)腸炎和實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)發(fā)病。
為理解miR-125a的分子功能，研究人員將miR-125a敲除小鼠和對照小鼠的CD4+CD25hi Treg細胞進行了表達譜芯片檢測。結(jié)果顯示輔助T細胞通路相關基因表達發(fā)生變化。結(jié)合miRNA靶基因預測，熒光素酶報告系統(tǒng)檢測和后期實驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)miR-125a可抑制T細胞效應因子Stat3，Il13 ，Ifng的表達。
研究人員通過人工合成不同劑量miR-125a，轉(zhuǎn)化CD4+ T細胞，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源的轉(zhuǎn)錄因子Stat3蛋白產(chǎn)生劑量依賴的表達抑制，Ifng 和Il13的mRNA表達也顯著性降低。
為了探究miR-125a的臨床治療前景，研究人員將合成的miRNA激動劑和抑制劑注射多發(fā)性硬化癥（EAE）小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠的癥狀在激動劑下顯著好轉(zhuǎn)，抑制劑下癥狀更加嚴重。
這些研究表明，在控制自身免疫性疾病過程中，miR-125a通過調(diào)控T細胞效應因子Stat3，Il13 ，Ifng的表達，影響了調(diào)節(jié)性T細胞的免疫穩(wěn)態(tài)過程。這些結(jié)果為理解miRNA在自身免疫性疾病中的調(diào)控作用及miRNA用于免疫性疾病的治療作用提供了強有力的依據(jù)。
