本指導原則適用于藥品監(jiān)督管理部門組織的藥品GMP認證檢查、跟蹤檢查等檢查工作；在藥品飛行檢查中，涉及藥品GMP執(zhí)行情況的，也可參照本指導原則進行檢查和判定。
一、缺陷的分類
缺陷分為“嚴重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其風險等級依次降低。（具體舉例見附件1～3）
（一）嚴重缺陷
嚴重缺陷是指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的缺陷。屬于下列情形之一的為嚴重缺陷：
1．對使用者造成危害或存在健康風險；
2．與藥品GMP要求有嚴重偏離，給產(chǎn)品質量帶來嚴重風險；
3．有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實的欺騙行為；
4．存在多項關聯(lián)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運行。
?。ǘ┲饕毕?span style="font-family: ˎ̥, serif">
主要缺陷是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷。屬于下列情形之一的為主要缺陷：
1．與藥品GMP要求有較大偏離，給產(chǎn)品質量帶來較大風險；
2．不能按要求放行產(chǎn)品，或質量受權人不能有效履行其放行職責；
3．存在多項關聯(lián)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。
?。ㄈ┮话闳毕?span style="font-family: ˎ̥, serif">
一般缺陷是指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。
二、產(chǎn)品風險分類
企業(yè)所生產(chǎn)的藥品，依據(jù)風險高低分為高風險產(chǎn)品和一般風險產(chǎn)品。
?。ㄒ唬└唢L險產(chǎn)品
以下產(chǎn)品屬高風險產(chǎn)品:
1．治療窗窄的藥品；
2．高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風險的藥品，如青霉素類、細胞毒性、性激素類藥品）；
3．無菌藥品；
4．生物制品（含血液制品）；
5．生產(chǎn)工藝較難控制的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質量標準的產(chǎn)品，如：脂質體、微球、某些長效或緩釋、控釋產(chǎn)品等）。
?。ǘ┮话泔L險產(chǎn)品
指高風險產(chǎn)品以外的其他產(chǎn)品。
三、風險評定原則
對現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷，應根據(jù)其缺陷嚴重程度以及產(chǎn)品風險分類，綜合判定其風險高低。
風險評定應遵循以下原則：
（一）所評定的風險與缺陷的性質和出現(xiàn)次數(shù)有關。
（二）所評定的風險與產(chǎn)品風險類別有關。
（三）所評定的風險與企業(yè)的整改情況有關。
當企業(yè)重復出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當?shù)念A防措施防止此類缺陷再次發(fā)生，風險等級可根據(jù)具體情況上升一級。
四、檢查結果判定
檢查結果判定按照《關于印發(fā)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范認證管理辦法的通知》（國食藥監(jiān)安〔2011〕365號）第24條有關規(guī)定處理。
附件：1.嚴重缺陷（舉例）
2.主要缺陷（舉例）
3.一般缺陷 (舉例)
附件1
嚴重缺陷(舉例)
本附件列舉了部分嚴重缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、廠房
?。ㄒ唬┛諝鈨艋到y(tǒng)生產(chǎn)需要時不運行。
?。ǘ┛諝鈨艋到y(tǒng)存在不足導致產(chǎn)生大范圍交叉污染，未及時采取有效的糾正預防措施，仍繼續(xù)生產(chǎn)。
?。ㄈ└咧旅粜运幤罚ㄈ缜嗝顾仡悾┗蛏镏破罚ㄈ缈ń槊缁蚱渌没钚晕⑸镏苽涠傻乃幤罚?，未采用專用和獨立的廠房。
?。ㄋ模崈魠^(qū)內蟲害嚴重。
二、設備
（一）用于高風險產(chǎn)品生產(chǎn)的關鍵設備未經(jīng)確認符合要求，且有證據(jù)表明其不能正常運行。
?。ǘ┘兓到y(tǒng)和注射用水系統(tǒng)不能正常運行，難以保證穩(wěn)定提供質量合格的工藝用水并造成藥品質量受到影響。
（三）有證據(jù)表明產(chǎn)品已被設備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）嚴重污染，且未采取措施。
（四）非專用設備用于高風險產(chǎn)品生產(chǎn)時，生產(chǎn)設備的清潔方法未經(jīng)有效驗證。
三、生產(chǎn)管理
?。ㄒ唬o書面的工藝規(guī)程或工藝規(guī)程與注冊要求不一致。
?。ǘ┥a(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有重大偏差或重大計算錯誤，導致產(chǎn)品不合格并投放到市場。
?。ㄈ﹤卧旎虼鄹纳a(chǎn)和包裝指令、記錄，或不如實進行記錄。
四、質量管理
?。ㄒ唬]有建立有效的質量管理系統(tǒng)，質量管理部門不是明確的獨立機構，缺乏真正的質量決定權，有證據(jù)表明質量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。
?。ǘ┊a(chǎn)品未經(jīng)質量管理部門放行批準即可銷售。
?。ㄈ┰o料與包裝材料未經(jīng)質量管理部門事先批準即用于生產(chǎn)，產(chǎn)品已放行。
五、原輔料檢驗
偽造/篡改或不如實記錄檢驗結果。
六、成品檢驗
?。ㄒ唬┵|量標準內容不完整。
?。ǘ┡鷾史判袖N售前，未按照質量標準完成對成品的全項檢驗。
?。ㄈ﹤卧?span style="font-family: ˎ̥, serif">/篡改或不如實記錄檢驗結果／偽造檢驗報告。
七、記錄
偽造/篡改記錄或不如實進行記錄。
八、無菌產(chǎn)品
（一）產(chǎn)品滅菌程序未經(jīng)驗證。
（二）未做培養(yǎng)基灌裝試驗或未模擬全部無菌生產(chǎn)工藝進行培養(yǎng)基灌裝試驗以證明無菌灌裝操作的有效性。
（三）培養(yǎng)基灌裝試驗失敗后仍繼續(xù)進行無菌灌裝生產(chǎn)。
?。ㄋ模┪磳κ状螣o菌檢查不合格進行徹底調查，就根據(jù)復試結果批準放行產(chǎn)品。
附件2
主要缺陷舉例
本附件列舉了部分主要缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、人員
?。ㄒ唬┢赣没蛭袩o足夠資質的人員履行質量管理部門或生產(chǎn)部門的職責。
（二）質量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足，導致偏差或檢驗結果超標多次發(fā)生。
（三）與生產(chǎn)、質量管理有關的人員培訓不足，導致多次發(fā)生相關的GMP偏差。
二、廠房
?。ㄒ唬┐嬖诳赡軐е戮植炕蚺及l(fā)交叉污染的空氣凈化系統(tǒng)故障。
?。ǘ└唢L險產(chǎn)品未對空氣凈化系統(tǒng)的過濾器更換、壓差監(jiān)控進行維護/定期確認。
（三）高風險產(chǎn)品的輔助系統(tǒng)（如：純蒸汽、壓縮空氣、氮氣、捕塵等）未經(jīng)確認符合要求。
?。ㄋ模┯凶C據(jù)表明潔凈區(qū)內未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產(chǎn)的粉塵等）。
?。ㄎ澹┰o料取樣沒有足夠的預防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。
?。o微生物／環(huán)境監(jiān)控的標準操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈區(qū)未設糾偏限度。
三、設備
?。ㄒ唬┰O備未在規(guī)定的工藝參數(shù)范圍內運行。
?。ǘ┯糜陉P鍵生產(chǎn)工藝的設備未經(jīng)確認符合要求。
?。ㄈ┰诰€清潔（CIP）設備及在線滅菌（SIP）設備確認內容不完整，不能證明其運行有效性。
?。ㄋ模┡c無菌產(chǎn)品接觸的設備或管道墊圈不密封。
?。ㄎ澹╆P鍵設備無使用記錄。
?。Ｓ蒙a(chǎn)設備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗證。
四、生產(chǎn)管理
?。ㄒ唬╆P鍵生產(chǎn)工藝的驗證研究／報告內容不完整（缺少評估/批準）。
（二）無清場操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗證。
?。ㄈ┕に囈?guī)程上的主要變更未經(jīng)批準／無書面記錄。
?。ㄋ模┥a(chǎn)中的偏差無書面記錄，或未經(jīng)質量管理部門批準。
?。ㄎ澹┪磳ιa(chǎn)收率或物料平衡的偏差進行調查。
（六）未定期檢查測量器具／無檢查記錄。
（七）不同的中間物料缺少適當?shù)臉俗R，易造成混淆。
（八）不合格的物料和產(chǎn)品標識、貯存不當，可能引起混淆。
?。ň牛┓亲詣踊芾韨}儲系統(tǒng)，物料接收后，到質量管理部門批準放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未能存放于待檢區(qū)。
（十）未經(jīng)質量管理部門的批準，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。
?。ㄊ唬┥a(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質的人員準備／審核，或生產(chǎn)批量未在驗證的范圍之內變更。
?。ㄊ┡a(chǎn)記錄、批包裝記錄的內容不準確／不完整，易對產(chǎn)品質量造成影響。
（十三）無包裝操作的書面規(guī)程。
?。ㄊ模┌b過程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)調查。
?。ㄊ澹┐蛴∨枴⑽创蛴∨柕挠∷b材料（包括儲存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴。
五、質量控制
?。ㄒ唬┰O施、人員和檢驗儀器與生產(chǎn)規(guī)模不匹配。
?。ǘ┵|量控制人員無權進入生產(chǎn)區(qū)域。
?。ㄈo物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關SOP未經(jīng)批準。
?。ㄋ模┵|量管理部門未能正確核對生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準放行產(chǎn)品。
?。ㄎ澹┢罨虺鲒厔莸那闆r未按照SOP正常調查并做書面記錄。
?。┰o料與包裝材料未經(jīng)質量管理部門事先批準即用于生產(chǎn)，但產(chǎn)品尚未放行。
?。ㄆ撸┪唇?jīng)質量管理部門事先批準即進行重新加工／返工操作。
?。ò耍┛赡苡绊懏a(chǎn)品質量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經(jīng)質量管理部門批準／未予以執(zhí)行。
（九）有變更管理行為，但未建立變更控制程序。
?。ㄊz驗用實驗室系統(tǒng)與現(xiàn)場控制［包括確認、操作、校驗、環(huán)境和設備維護、標準品（對照品）、各種溶液以及記錄保存］無法確保檢驗結果和所作結論準確、精密和可靠。
（十一）隔離和處理方式不當，會導致召回產(chǎn)品或退貨產(chǎn)品重新發(fā)貨銷售。
?。ㄊo自檢計劃／無自檢記錄。
六、原輔料檢驗
（一）企業(yè)接收物料后未在工廠內對每個容器中的原輔料通過核對或檢驗的方式確認每一個包裝內的原輔料正確無誤。
（二）質量標準未經(jīng)質量管理部門批準。
（三）檢驗方法未經(jīng)驗證或確認。
?。ㄋ模┏^復驗期的原料藥未經(jīng)適當復驗即使用。
?。ㄎ澹┮淮谓邮盏奈锪嫌啥鄠€批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
?。痰膶徲嫙o文件記錄。
七、包裝材料檢驗
（一）質量標準未經(jīng)質量管理部門批準。
?。ǘ┥a(chǎn)企業(yè)接收后，未在工廠通過核對或檢驗的方式來確認包材／標簽正確無誤。
八、成品檢驗
（一）成品質量標準未經(jīng)質量管理部門批準。
（二）檢驗方法未經(jīng)驗證或確認。
?。ㄈ┻\輸和貯存條件無SOP規(guī)定。
九、文件記錄
?。ㄒ唬痰膶徲嫙o文件記錄。
?。ǘ┏善返倪\輸或儲存條件無文件規(guī)定。
十、留樣
未保存成品留樣。
十一、穩(wěn)定性
（一）穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。
?。ǘ┊敺€(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質量標準時，未采取措施。
?。ㄈo持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。
（四）穩(wěn)定性試驗的檢驗方法未經(jīng)驗證或確認。
十二、無菌產(chǎn)品
?。ㄒ唬┎捎脽o菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域對D級潔凈區(qū)域呈負壓，D級潔凈區(qū)域對非潔凈區(qū)呈負壓。
（二）房間潔凈度等級測試的采樣點不夠／采樣方法不正確。
（三）采用無菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無菌灌裝時，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分。
?。ㄋ模S房與設備的設計或維護未將污染／塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。
?。ㄎ澹┘兓c注射用水系統(tǒng)的維護不當。
?。┣鍧嵟c消毒計劃不正確。
（七）最大限度減少污染或防止混淆的方式／預防措施不當。
?。ò耍┪磳Ξa(chǎn)品內包裝材料、容器和設備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。
?。ň牛┪纯紤]產(chǎn)品滅菌前的微生物污染水平。
?。ㄊ┥a(chǎn)開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經(jīng)驗證。
?。ㄊ唬┡囵B(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。
（十二）培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。
（十三）培養(yǎng)基灌裝未模擬實際的生產(chǎn)情況。
（十四）培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長的有效性未經(jīng)證實。
?。ㄊ澹┪醋霭碴硻z漏試驗。
（十六）無菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個完整的生產(chǎn)周期。
?。ㄊ撸┪磳缇衩抗翊窝b載的產(chǎn)品視為一個單獨的批次進行取樣/無菌檢查樣品未能涵蓋所有柜次。
?。ㄊ耍┪词褂眉兓鳛樽⑸溆盟到y(tǒng)和純蒸汽發(fā)生器的源水。
?。ㄊ牛┯糜谧⑸鋭┡渲频淖⑸溆盟礄z驗細菌內毒素。
?。ǘ┳⑸鋭┯萌萜骱蛢劝b材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗細菌內毒素，而這些容器和內包裝材料不再進行除熱原處理。
附件3
一般缺陷舉例
本附件列舉了部分一般缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、廠房
?。ㄒ唬┑芈┏冢療o存水彎。
?。ǘ┮后w和氣體的管道出口處無標志。
?。ㄈ┥a(chǎn)區(qū)內從事與生產(chǎn)無關的活動。
（四）休息、更衣、洗手和盥洗設施設置不當。
二、設備
?。ㄒ唬┰O備與墻面的間距太小而無法清潔。
?。ǘ崈魠^(qū)內固定設備的基座連接處未完全密封。
?。ㄈ╅L期或頻繁使用臨時性的方法和裝置進行維修。
（四）有缺陷或不用的設備未移出或未貼上適當?shù)臉俗R。
三、清潔
書面清潔規(guī)程內容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。
四、生產(chǎn)管理
?。ㄒ唬┰o料與產(chǎn)品處理的SOP內容不完整。
?。ǘ┪磭栏裣拗莆唇?jīng)授權人員進入生產(chǎn)區(qū)域。
?。ㄈ邮瘴锪系臋z查不完全。
五、質量管理
召回規(guī)程內容不完整。
六、原輔料檢驗
檢驗方法驗證或確認的內容不完整。
七、包裝材料檢驗
?。ㄒ唬┻\輸和儲藏規(guī)程內容不當。
?。ǘ┻^期／報廢包裝材料的處理不當。
?。ㄈ┮淮谓邮盏陌b材料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
八、文件記錄
?。ㄒ唬┊a(chǎn)品的記錄/文件內容不完整。
?。ǘ┯涗浐蛻{證的保存時間不夠。
（三）無組織機構圖。
（四）清潔記錄內容不完整。
九、留樣
?。ㄒ唬o原輔料留樣。
?。ǘ┏善坊蛟纤幜魳訑?shù)量不足。
（三）貯存條件不正確。
十、穩(wěn)定性
?。ㄒ唬┏掷m(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。
（二）樣品數(shù)量不足以完成檢驗。
十一、無菌產(chǎn)品
（一）未監(jiān)測滅菌用蒸汽，以確保達到適當?shù)馁|量要求且無添加的成分。
（二）進入潔凈區(qū)和無菌生產(chǎn)區(qū)的最多人數(shù)控制不當。
