隨著分子生物學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，人們對疾病的認(rèn)識和理解發(fā)生了革命性的轉(zhuǎn)變。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的新動力，實(shí)驗(yàn)室新技術(shù)的涌現(xiàn)以及與疾病診斷的結(jié)合，讓患者可以得到更多個(gè)性化、可預(yù)測、可預(yù)防和可參與的醫(yī)療服務(wù)?，F(xiàn)在各臨床實(shí)驗(yàn)室，特別是檢驗(yàn)科已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)踐中不可缺少的核心組成部分。為適應(yīng)臨床診療需要而快速發(fā)展起來的、以分子和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)的LDTs，為更好更快地實(shí)現(xiàn)'從實(shí)驗(yàn)室到病床旁的轉(zhuǎn)化提供了可能，同時(shí)也引起了衛(wèi)生監(jiān)管部門的關(guān)注。正確認(rèn)識、界定和規(guī)范LDTs，是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)健康有序發(fā)展的重要保障。

　　一、LDTs的定義和發(fā)展歷史

　　目前我國對LDTs的概念和范圍尚沒有明確的定義和界定。美國臨床病理學(xué)會和臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)咨詢委員會對LDTs定義為：實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部研發(fā)、驗(yàn)證和使用，采用生物化學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)試驗(yàn)方法，以診斷為目的，分析DNA、RNA、線粒體、蛋白組和代謝組疾病等生物標(biāo)志物的體外診斷項(xiàng)目;LDTs僅能在研發(fā)的實(shí)驗(yàn)室使用;可使用購買或自制的試劑，但不能銷售給其他實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)院或醫(yī)生;LDTs的開展不需要經(jīng)過食品藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的批準(zhǔn);經(jīng)FDA批準(zhǔn)的商業(yè)化試劑或檢測系統(tǒng)做了任何方式的修改，也被認(rèn)為是LDTs，須遵循適用于LDTs的管理規(guī)則。

　　臨床實(shí)驗(yàn)室發(fā)展和選擇LDTs的最常見原因是市場上沒有診斷某些疾病的商品化試劑。美國社區(qū)學(xué)院協(xié)會調(diào)查發(fā)現(xiàn)，44%的實(shí)驗(yàn)室持此觀點(diǎn)。最初的LDTs是比較簡單、容易理解和執(zhí)行、低風(fēng)險(xiǎn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目，不需經(jīng)過衛(wèi)生監(jiān)管部門批準(zhǔn)，包括顯微鏡檢查、血沉、血液交叉配血等，可由實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部人員自行建立并實(shí)行。1988年美國國會通過了臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正法案(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA)，CLIA出于給患者提供更專業(yè)更及時(shí)檢測結(jié)果的目的，明確允許臨床實(shí)驗(yàn)室按照CLIA要求，發(fā)展實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的LDTs，或修正FDA批準(zhǔn)過的臨床試驗(yàn)。在CLIA的保護(hù)下，LDTs得到了長足的發(fā)展和進(jìn)步。

　　我國的LDTs發(fā)展與國外有類似之處。在20世紀(jì)80年代末PCR技術(shù)廣泛使用后，由于缺乏相應(yīng)的監(jiān)管，導(dǎo)致其經(jīng)歷了一個(gè)無序發(fā)展階段。為此國家衛(wèi)生部不得不對采用PCR技術(shù)進(jìn)行分子診斷的實(shí)驗(yàn)室和從事分子診斷的實(shí)驗(yàn)人員實(shí)行嚴(yán)格的準(zhǔn)入和定期核查，并要求使用的試劑和設(shè)備都必須經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局(China Food and Drug Administration，CFDA)許可。近年來因臨床需要，以分子病理、遺傳性疾病分子診斷和流式細(xì)胞術(shù)檢測等為代表的LDTs在各臨床實(shí)驗(yàn)室陸續(xù)開展并得到了一定的發(fā)展。LDTs所包括的范圍很廣，主要有4個(gè)方面的內(nèi)涵：(1)技術(shù)簡單的項(xiàng)目，如磺硫酸法測定尿蛋白等;(2)對新發(fā)傳染病的篩查項(xiàng)目，如H7N7篩查等;(3)對發(fā)病率極低的疾病進(jìn)行篩查和診斷的項(xiàng)目，因其缺乏商業(yè)開發(fā)價(jià)值，市場上缺乏相關(guān)試劑;(4)比較新的的技術(shù)，如高通量測序技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)、流式細(xì)胞分析技術(shù)等，常用于對遺傳性或獲得性疾病相關(guān)基因型或表型、基因突變的檢測，用來評估高風(fēng)險(xiǎn)的和相對常見的疾病。以上四方面的內(nèi)容，除第一項(xiàng)比較簡單外，其他技術(shù)在CLIA中被列為高度復(fù)雜性試驗(yàn)。

　　二、LDTs的開展現(xiàn)狀及監(jiān)管

　　LDTs經(jīng)過近40年的發(fā)展，在質(zhì)量和數(shù)量上發(fā)生了巨大的變化，同時(shí)其實(shí)施主體和應(yīng)用目的也發(fā)生了改變。以往LDTs在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床或?qū)？茖?shí)驗(yàn)室開展，供臨床醫(yī)師對患者的病情進(jìn)行診斷?，F(xiàn)在商業(yè)資金投入到某些CLIA認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室或生物技術(shù)公司進(jìn)行LDTs的研發(fā)，并對普通消費(fèi)者提供'有償服務(wù)'，常用以'預(yù)測和估計(jì)'某些普通疾病或特定疾病的'發(fā)生概率'。實(shí)際上這樣的LDTs存在很大風(fēng)險(xiǎn)。首先這些檢測看似能提供與健康相關(guān)的意見，但實(shí)際上并不能幫助人們做出醫(yī)療決定。對復(fù)雜的多基因疾病，甚至?xí)`導(dǎo)對疾病的判斷。其次每個(gè)提供該類'服務(wù)'的實(shí)驗(yàn)室建立的方法學(xué)并不一致，不同實(shí)驗(yàn)室的檢測結(jié)果可能差異很大。第三很多LDTs結(jié)果的臨床有效性不清楚，如果檢測結(jié)果和疾病相關(guān)性是低或中等，就很難得出對疾病的判斷;即使結(jié)果是準(zhǔn)確、可靠、高相關(guān)的，對絕大多數(shù)疾病而言，尚無有效治療。第四一些LDTs是高通量的，需要復(fù)雜的軟件和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段輔助，并自動解釋結(jié)果，這些技術(shù)平臺出現(xiàn)任何不穩(wěn)定因素，均可能導(dǎo)致錯誤或不恰當(dāng)解釋，臨床尚沒有及時(shí)有效的驗(yàn)證手段。因此，LDTs在臨床應(yīng)用前應(yīng)按照體外診斷項(xiàng)目的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行嚴(yán)格管理。

　　美國FDA按照體外診斷產(chǎn)品的危險(xiǎn)和復(fù)雜程度，將其分為三類：Ⅰ類風(fēng)險(xiǎn)程度較低，由醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(The Center for Medicare & Medicaid service，CMS)依據(jù)CLIA對臨床實(shí)驗(yàn)室和科研實(shí)驗(yàn)室監(jiān)管。Ⅱ類風(fēng)險(xiǎn)程度中等，按照FDA上市前通知510(k)流程(Premarket Notification)，對申報(bào)產(chǎn)品與指定的同等產(chǎn)品進(jìn)行'等效性'比對。Ⅲ類風(fēng)險(xiǎn)程度最高，這類產(chǎn)品被裁定與市場上同類產(chǎn)品不具備'等效性'時(shí)，須通過上市前批準(zhǔn)流程(Premarket Approval，PMA)批準(zhǔn)。與510(k)不同的是，PMA需要通過一定規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)其安全性和有效性。由于最初FDA認(rèn)為當(dāng)時(shí)的LDTs是簡單和低風(fēng)險(xiǎn)的，將之歸入Ⅰ類體外診斷產(chǎn)品范疇。近年來，美國FDA開始希望對LDTs進(jìn)行直接監(jiān)管，但引起了實(shí)驗(yàn)室研究人員的強(qiáng)烈反對。

　　FDA和臨床實(shí)驗(yàn)室爭論的焦點(diǎn)在于，F(xiàn)DA認(rèn)為LDTs是一種醫(yī)療設(shè)備，應(yīng)該按照分級管理進(jìn)行監(jiān)管;而臨床實(shí)驗(yàn)室則認(rèn)為LDTs是一種醫(yī)療服務(wù)，只需要在CLIA的指導(dǎo)下操作。臨床實(shí)驗(yàn)室認(rèn)為，冗長的審批程序可能會推遲新方法的轉(zhuǎn)化應(yīng)用;一些罕見病的基因測試可能因?yàn)槭鼙娞?，難以達(dá)到臨床性能驗(yàn)證要求而得不到批準(zhǔn);一些創(chuàng)新LDTs的實(shí)驗(yàn)室，可能會被迫放棄這方面的研究。因此2010年FDA舉行會議，就如何監(jiān)管LDTs的問題進(jìn)行討論。現(xiàn)在FDA通過CMS和CLIA密切監(jiān)管LDTs的研發(fā)、評估和臨床使用。

　　我國衛(wèi)生管理部門對于體外診斷試驗(yàn)的監(jiān)管較國外更為嚴(yán)厲。2007年CFDA頒布了《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》，根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度的高低，將體外診斷試劑分為第一、二、三類，其中對第三類的監(jiān)管最為嚴(yán)格，如基因檢測、遺傳性疾病診斷、藥物靶點(diǎn)檢測等，所使用的試劑和儀器歸入第三類產(chǎn)品注冊管理。2013年中華醫(yī)學(xué)會檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會、衛(wèi)生部臨檢中心和中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會聯(lián)合撰寫發(fā)布了《流式細(xì)胞術(shù)臨床應(yīng)用的建議》，力圖從技術(shù)上更為科學(xué)、合理地規(guī)范和指導(dǎo)流式細(xì)胞術(shù)的臨床應(yīng)用。2014年2月，國家衛(wèi)計(jì)委辦公廳下發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)臨床使用基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知》，明確規(guī)定：基因測序診斷產(chǎn)品(包括基因測序儀及相關(guān)診斷試劑和軟件)符合醫(yī)療器械的定義，應(yīng)作為醫(yī)療器械按規(guī)定申請產(chǎn)品注冊。