號(hào)稱以“植物干細(xì)胞提煉技術(shù)”制成的睡眠面膜。在中國(guó)，被神秘化的“干細(xì)胞”更多與美容、高收費(fèi)聯(lián)系在一起，亂象叢生，一度阻礙了嚴(yán)肅的科學(xué)臨床進(jìn)展。（東方IC/圖）

    在叫停亂象叢生的干細(xì)胞臨床多年后，中國(guó)正重啟這一項(xiàng)目。新政策明確只能在授權(quán)醫(yī)院開展干細(xì)胞臨床研究，并禁止向移植接受者收費(fèi)或打廣告。政策規(guī)定干細(xì)胞制品今后可以按照藥品申報(bào)，這就意味著，每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)最終得到大規(guī)模應(yīng)用，則需做出有針對(duì)性的藥品。

    因混亂不堪被叫停多年后，中國(guó)的干細(xì)胞臨床研究正重新得到許可，小心翼翼地重啟大門。

    自從2015年8月國(guó)家衛(wèi)計(jì)委、國(guó)家食藥總局聯(lián)合發(fā)布《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》，要求國(guó)內(nèi)各地區(qū)的三甲醫(yī)院備案報(bào)送后，這一中國(guó)首個(gè)針對(duì)干細(xì)胞臨床研究的規(guī)范性文件，正帶動(dòng)新一輪的行業(yè)熱潮。

    由于具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，被稱為“萬用細(xì)胞”的干細(xì)胞，自從1968年走出實(shí)驗(yàn)室，已成全球醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)。但在中國(guó)，由于干細(xì)胞被濫用于美容和臨床醫(yī)療帶來的高收費(fèi)等亂象，它曾一度被叫停。

    對(duì)新政策帶來的改變，北京陸道培血液病醫(yī)院執(zhí)行院長(zhǎng)、具有三十多年臨床經(jīng)驗(yàn)的腫瘤治療專家李定綱深有感觸。

    他說，以前政府對(duì)干細(xì)胞科研投入不足，但從2015年開始科技部啟動(dòng)了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“干細(xì)胞與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”重點(diǎn)專項(xiàng)試點(diǎn)，投入了25億資金支持八個(gè)專項(xiàng)。

    新政策最大的改變是，對(duì)干細(xì)胞本身的管理路徑做了大的調(diào)整。以往，衛(wèi)生部門將干細(xì)胞治療作為一項(xiàng)三類醫(yī)療技術(shù)管理，并未涉及干細(xì)胞本身規(guī)范。現(xiàn)在，則明確規(guī)定可以做成藥品，按照新藥申報(bào)。這也意味著，產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方向逐漸明晰——每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)最終得到廣泛認(rèn)可，標(biāo)志便是有針對(duì)性的藥品。但是否必須做成藥品才能臨床應(yīng)用，衛(wèi)計(jì)委并未針對(duì)此問題進(jìn)行明確答復(fù)。

    最開始，衛(wèi)生部門并沒有想過讓干細(xì)胞變成藥品注冊(cè)，但參與內(nèi)部討論的20名專家提出，“如果不做成藥，產(chǎn)業(yè)的出路在哪里？”

    一個(gè)行業(yè)知情專家告訴記者，按照干細(xì)胞的發(fā)展趨勢(shì)，有些（如自體干細(xì)胞）可以按照醫(yī)療技術(shù)管理，有些（如異體干細(xì)胞）可按照生物制品申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，制成藥品。“完全取決于每一種干細(xì)胞臨床研究的進(jìn)展情況。”

    他補(bǔ)充道，現(xiàn)已有超過100個(gè)醫(yī)院提出申請(qǐng)，主要集中在北京、廣東、江蘇、上海和湖南幾省市，但最終通過備案的尚未可知。

    “我們已經(jīng)過了初審，就等待現(xiàn)場(chǎng)檢查了。”南方一家三甲醫(yī)院的郭昕醫(yī)生告訴南方周末記者，不過，與以往相比，這一次，“檢查很嚴(yán)，限制很緊”。

    為了解最新進(jìn)展，記者在二十天前分別向國(guó)家衛(wèi)計(jì)委和國(guó)家食藥總局提出了采訪申請(qǐng)，衛(wèi)計(jì)委做出了書面回復(fù)，但后者至今沒有任何回復(fù)。

一度混亂的市場(chǎng)

    政策重啟已被視為政府愿意開始監(jiān)管和審批的信號(hào)。新法規(guī)列出了開展此類研究的一些必備條件，包括要獲得患者的知情同意書，使用獲得獨(dú)立機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的臨床級(jí)干細(xì)胞。

    同時(shí)，法規(guī)規(guī)定，只能在授權(quán)醫(yī)院開展干細(xì)胞臨床研究，禁止醫(yī)院向移植接受者收費(fèi)或打廣告。

    這直接指向的，正是過往干細(xì)胞臨床治療的高收費(fèi)亂象。郭昕說，在禁令頒布前，很多醫(yī)院都曾開展過不少干細(xì)胞臨床治療，希望參與并為此花費(fèi)大價(jià)錢的人很多。每次治療收費(fèi)1萬~2萬元，7~14天為一個(gè)療程，這些錢醫(yī)院和公司分成，患者則全自費(fèi)支付。主要的疾病包括腦癱、中風(fēng)、自身免疫病以及抗衰老。

    “患者入組干細(xì)胞臨床，不收費(fèi)是最基本的，換言之，凡是收錢的，都是國(guó)家沒有批準(zhǔn)的。不收錢反而是正規(guī)、可能有效的。”同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院院長(zhǎng)劉中民說。（注：臨床研究是不能收費(fèi)的，但一些比較成熟的細(xì)胞治療手段，比如造血干細(xì)胞移植治療白血病，如果不是研究項(xiàng)目，是可以收費(fèi)的。）

    由于干細(xì)胞具有發(fā)育出人體所有細(xì)胞的潛能，有可能修復(fù)受損組織或產(chǎn)生新的器官。這一療法，被一些人視為靈丹妙藥得到吹捧。不過，出于安全有效性以及生物倫理規(guī)范的考慮，全世界干細(xì)胞療法的臨床使用都非常謹(jǐn)慎。僅在臨床試驗(yàn)中作為實(shí)驗(yàn)性治療進(jìn)行使用，極少成為產(chǎn)品獲批。

    在中國(guó)，這個(gè)被喻為能讓人“返老還童、恢復(fù)青春”的生物技術(shù)，一度讓中國(guó)美容業(yè)成了最大受益者。一名在廣州做干細(xì)胞美容十幾年的資深教授告訴記者，明星、富商、佳麗是他業(yè)務(wù)的主要來源。

    多年來，中國(guó)各地的醫(yī)療和美容機(jī)構(gòu)曾長(zhǎng)期無視政府法規(guī)和來自科學(xué)界的警告，他們?yōu)橄Ｍ约焊阑蛑夭〗^望的患者提供極其昂貴，卻未經(jīng)科學(xué)認(rèn)證的治療。郭昕的醫(yī)院曾治療過幾百例病人，但“印象中只有兩例有效，還有一例感染了”。

    這并非僅限于中國(guó)一地。一位帶患有癲癇病的孩子去瑞典注射干細(xì)胞的媽媽承認(rèn)，他們至今已經(jīng)花費(fèi)了上百萬元，確實(shí)有所改善。但同去的幾個(gè)孩子則沒有這么幸運(yùn)了，有的毫無效果，最糟的一個(gè)，癲癇反而發(fā)作得更厲害了。

    2014年，科學(xué)界最大的丑聞也和干細(xì)胞相關(guān)。日本學(xué)術(shù)女神小保方晴子在《自然》雜志發(fā)表的干細(xì)胞論文數(shù)據(jù)造假，并導(dǎo)致其導(dǎo)師笹井芳樹自殺身亡，引起軒然大波。

    “機(jī)構(gòu)逐利傾向明顯，收取高額費(fèi)用；干細(xì)胞制備標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，質(zhì)量存在嚴(yán)重隱患等問題；由于缺乏有效學(xué)術(shù)、倫理審查和知情同意，受試者權(quán)益難以保障。一些逃避政府監(jiān)管、缺乏臨床前研究數(shù)據(jù)的干細(xì)胞治療屢禁不止……”國(guó)家衛(wèi)計(jì)委回應(yīng)記者稱，在干細(xì)胞研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用快速發(fā)展的同時(shí)，他們?cè)l(fā)現(xiàn)過諸多問題。

    為了解決亂象，2011年底，原衛(wèi)生部和原國(guó)家食藥監(jiān)局發(fā)布了一項(xiàng)禁令，規(guī)定中國(guó)在2012年7月1日前停止在治療和臨床試驗(yàn)中試用任何未經(jīng)批準(zhǔn)使用的干細(xì)胞，并停止接受新的干細(xì)胞臨床項(xiàng)目申請(qǐng)。

    此后兩部門開始了長(zhǎng)達(dá)三年的管理辦法籌備及制定，設(shè)置了專職人員調(diào)研和組織專家討論會(huì)，但政策上一直沒有破冰。

臨床研究亟待松綁

    中國(guó)干細(xì)胞的科研并未停止腳步。數(shù)據(jù)顯示，過去十年，我國(guó)干細(xì)胞研究人員增長(zhǎng)近16倍，發(fā)表學(xué)術(shù)論文數(shù)量增長(zhǎng)17倍，總量?jī)H次于美國(guó)居世界第二，申請(qǐng)專利數(shù)量排名世界第三。

    不過，科研進(jìn)展與臨床治療差距甚遠(yuǎn)——“我們還沒有一個(gè)干細(xì)胞藥物產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。”中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所再生醫(yī)學(xué)專家戴建武說。

    他解釋，干細(xì)胞藥物研發(fā)之路漫長(zhǎng)，需要經(jīng)過大量的基礎(chǔ)研究，在轉(zhuǎn)化研究上需要建立干細(xì)胞制備和培養(yǎng)擴(kuò)增、保存運(yùn)輸?shù)南嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)，完成證安全檢測(cè)。具體的干細(xì)胞產(chǎn)品還需要通過有效性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上完成臨床試驗(yàn)，最終才能申報(bào)國(guó)家的干細(xì)胞產(chǎn)品。

    此時(shí)，國(guó)際干細(xì)胞科研熱度卻持續(xù)升溫?？茖W(xué)家們?cè)谂R床研究中發(fā)現(xiàn)，有許多當(dāng)下醫(yī)療手段無法治愈的疾病，或能通過再生醫(yī)學(xué)來修復(fù)其功能——在阿爾茨海默癥、帕金森癥、脊髓損傷以及其他一些和神經(jīng)相關(guān)的疾病上，效果或更為明顯。

    “國(guó)際臨床研究發(fā)展很快，我們也有壓力，政策開放對(duì)中國(guó)干細(xì)胞應(yīng)用的臨床研究是一個(gè)很好的松綁。”戴建武說，這些年他一直專注于干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)的臨床轉(zhuǎn)化研究。

    戴建武的團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了有序膠原支架，曾在2015年成功實(shí)施了世界首例“神經(jīng)再生膠原支架結(jié)合自體干細(xì)胞”移植治療陳舊性完全脊髓損傷的臨床手術(shù)。他的研究小組已用接種自體骨髓干細(xì)胞的這種支架移植了二十多人，這是世界上首批支架材料結(jié)合干細(xì)胞治療陳舊性脊髓損傷的臨床研究。通過和南京鼓樓醫(yī)院合作，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)還利用膠原生物材料結(jié)合自體骨髓干細(xì)胞成功引導(dǎo)了人體受損子宮內(nèi)膜的再生，首批11例不孕受試患者已有6例嬰兒順利出生。——但離產(chǎn)品化依然有著不小的距離。

    中國(guó)的科學(xué)家們，急需讓自己的研究成果轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用。

    以曾獲諾貝爾獎(jiǎng)的發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）為例，它已被證明能像胚胎干細(xì)胞一樣發(fā)育成完整健康的動(dòng)物。

    業(yè)內(nèi)人士介紹，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院曾培育出世界首個(gè)iPS豬，破解了利用豬iPS細(xì)胞制作克隆豬的難題，為大動(dòng)物人源化器官的培育和器官移植提供了新途徑；他們還能利用病人尿液細(xì)胞獲得可移植的神經(jīng)干細(xì)胞，為老年癡呆癥等疾病的治療帶來希望。

    但要把這些成果變成產(chǎn)品，還需要大規(guī)模的人類臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。戴建武解釋，還有很多疾病的病因很難確定，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無法模擬，特別是和神經(jīng)相關(guān)的——“我們沒法在老鼠和兔子身上模擬出真正的自閉癥發(fā)作過程。”

    “全世界真正批準(zhǔn)的干細(xì)胞藥品只有十個(gè)，我國(guó)為零。”劉中民說，真正生產(chǎn)一個(gè)干細(xì)胞藥品，需要十幾年時(shí)間和十億美金的投入。但他也相信，五到十年的時(shí)間，干細(xì)胞藥物便會(huì)出現(xiàn)大爆發(fā)。目前全世界在進(jìn)行的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)有5300多個(gè)，其中十分之一是已到臨床三四期的項(xiàng)目，一旦成功并獲批，新藥便將會(huì)產(chǎn)生。2015年歐洲批準(zhǔn)了Holoclar用于治療黃斑病變，最近日本又批準(zhǔn)了Temcell用于治療移植物抗宿主病。

    中國(guó)最早投資干細(xì)胞資源存儲(chǔ)的企業(yè)中源協(xié)和公司，也已在此領(lǐng)域進(jìn)行新藥申請(qǐng)。中源總裁吳明遠(yuǎn)說，他們研發(fā)的干細(xì)胞藥物“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞抗肝纖維化注射液”在2012年通過國(guó)家新藥審評(píng)中心審評(píng)，正在等待審批中，同時(shí)公司免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)損傷修復(fù)等相關(guān)產(chǎn)品，也在積極研發(fā)中。

    這些產(chǎn)品都是基于國(guó)內(nèi)近百家三甲級(jí)大型醫(yī)院的合作，“之前受法規(guī)限制，只有較少公司能夠有實(shí)力去投資做研究和臨床試驗(yàn)，競(jìng)爭(zhēng)主要集中在上游存儲(chǔ)方面，而下游才是整個(gè)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的核心和收入最大部分。新政策的出臺(tái)非常及時(shí)，對(duì)整個(gè)行業(yè)都有很強(qiáng)的指導(dǎo)和推動(dòng)意義。”吳明遠(yuǎn)告訴記者。

細(xì)則仍待完備 

    不過，醫(yī)生們也在擔(dān)心，目前的新政策一方面可以促進(jìn)干細(xì)胞的臨床研究，另一方面由于不夠完善和干細(xì)胞藥品的門檻過高，反而可能增加臨床應(yīng)用的暫時(shí)性混亂。

    郭昕困惑地說，部委給出的文件只是綱領(lǐng)性規(guī)范，真正的細(xì)則和實(shí)施方法都沒有，更無法保證試驗(yàn)中的安全性。

    他的醫(yī)院曾經(jīng)治療的一位多發(fā)性硬化患者，就因?yàn)槠髽I(yè)提供的干細(xì)胞被污染了，而因感染患上了敗血癥。剩下的幾百名患者在接受治療后也都沒有進(jìn)行跟蹤和隨訪，更無法評(píng)估長(zhǎng)期影響和致畸和致瘤的可能。“難道每個(gè)醫(yī)院就各做各的嗎？后續(xù)如何監(jiān)督規(guī)范？”

    劉中民亦有同感，目前國(guó)家出臺(tái)的文件里，干細(xì)胞生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)、制備、治療標(biāo)準(zhǔn)都沒有。他們無法確定該用什么途徑給藥和用多大劑量。對(duì)臨床研究的疾病選擇，都是各個(gè)單位根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)和興趣摸索的。而對(duì)具體病人來說，療效的持久性和預(yù)后的觀察指標(biāo)也沒有形成標(biāo)準(zhǔn)。他建議這些都應(yīng)該逐步制定實(shí)施，先從行業(yè)再到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，防止沒有受到監(jiān)控的生產(chǎn)過程發(fā)生，“游戲規(guī)則是最重要的”。

    “我們也在組建專家委員會(huì)，細(xì)化管理流程，完善實(shí)施細(xì)則。”國(guó)家衛(wèi)計(jì)委回復(fù)說，“還將適時(shí)對(duì)違規(guī)開展干細(xì)胞臨床應(yīng)用的機(jī)構(gòu)進(jìn)行專項(xiàng)整治。”

    就在結(jié)束采訪的次日，郭昕就要北上去參觀鄭州的一家正在運(yùn)行的干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室。

    由于現(xiàn)在運(yùn)行的實(shí)驗(yàn)室大多不合格，他們要重新建立GMP的細(xì)胞制備中心。以完成國(guó)家提出的，每個(gè)擬從事細(xì)胞治療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)要配備相應(yīng)的符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞制備實(shí)驗(yàn)室等要求。“不花上數(shù)百萬甚至上千萬的先期硬件投入，就想要從事干細(xì)胞治療，簡(jiǎn)直是癡人說夢(mèng)。”

    戴建武覺得關(guān)鍵問題出在規(guī)范的對(duì)象上。在他看來，現(xiàn)在醫(yī)院都在盲目地申報(bào)，并不是都有做干細(xì)胞的臨床研究的基礎(chǔ)。臨床研究的規(guī)范應(yīng)該主要基于干細(xì)胞制備和生產(chǎn)的科研單位和研發(fā)機(jī)構(gòu)，而非醫(yī)院，因?yàn)榇蟛糠轴t(yī)生對(duì)干細(xì)胞制備流程和產(chǎn)品研發(fā)過程并不熟悉。還有申報(bào)資格被限定為三甲醫(yī)院也不合適。他所做過的研究，很多是和非三甲但?？茖?shí)力強(qiáng)的醫(yī)院共同完成的。比如，他們正在進(jìn)行的干細(xì)胞修復(fù)塵肺病人的肺纖維化的臨床研究，這樣的試驗(yàn)只能在煤炭總醫(yī)院、胸科醫(yī)院等專科醫(yī)院完成，因?yàn)閴m肺病人多集中于此。再比如，針對(duì)腦外傷的病人，他們需要選擇康復(fù)醫(yī)院。他擔(dān)心，如果今后這些醫(yī)院拿不到資質(zhì)，是否就沒法繼續(xù)了。

    “真正應(yīng)該管理好規(guī)范好的應(yīng)該是每一個(gè)干細(xì)胞產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的整個(gè)過程。”戴建武提醒道。

    “最核心的問題是，政府需要組建一個(gè)專門的辦公室或機(jī)構(gòu)來負(fù)責(zé)這件事。不然又會(huì)成為多龍治水，不了了之。”一位參與政策討論的核心專家說。他建議，政府部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)應(yīng)進(jìn)行多方溝通，并由單獨(dú)部門管理干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、組織工程等再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。“中國(guó)在化學(xué)藥時(shí)代已落后于西方，生物醫(yī)藥上不能再重蹈覆轍了！”

    衛(wèi)生部門早在2013年上半年就完成了文件初稿，但干細(xì)胞監(jiān)管分屬衛(wèi)生和食藥監(jiān)兩部門，他們征求了十幾個(gè)部門的意見，幾經(jīng)波折，文件遲遲不能批復(fù)，耽誤了兩年有余。

    “美國(guó)FDA建立了一支能夠?qū)徳u(píng)細(xì)胞藥物和基因藥物等最先進(jìn)技術(shù)產(chǎn)品的專家技術(shù)隊(duì)伍，這方面恰恰是我們國(guó)家欠缺的，目前評(píng)審專家和思維主要還來自傳統(tǒng)化學(xué)藥物，對(duì)細(xì)胞藥物這種‘活’的藥物缺乏專業(yè)的評(píng)判水平。”吳明遠(yuǎn)補(bǔ)充道。

    國(guó)際認(rèn)可的模式應(yīng)該是由專業(yè)機(jī)構(gòu)大批量生產(chǎn)廉價(jià)、質(zhì)量穩(wěn)定的干細(xì)胞，而且能夠以一種更加類似于典型藥物的商業(yè)模式來現(xiàn)成供應(yīng)給醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

    在未來的幾十年內(nèi)，干細(xì)胞療法可能變得跟開常規(guī)藥物處方一樣平常。不論是眼睛、心臟、肺部或脊髓需要修復(fù)，只需獲得活的干細(xì)胞來完成修復(fù)任務(wù)，這些活的干細(xì)胞可事先預(yù)包裝在注射器或袋子中，或者從集中化運(yùn)營(yíng)的干細(xì)胞庫中取得。

（應(yīng)受訪對(duì)象要求，文中郭昕為化名）