近日，國家蛋白質(zhì)科學研究(上海)設(shè)施質(zhì)譜分析系統(tǒng)用戶浙江大學夏總平實驗室在PLoS Pathogens 刊物上在線發(fā)表題為HTLV-1 Tax Functions as a Ubiquitin E3 Ligase for Direct IKK Activation via Synthesis of Mixed-Linkage Polyubiquitin Chains 的研究論文。

　　人T細胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-1)是第一種被發(fā)現(xiàn)的與人類疾病相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，全球已有超過1500萬人被感染，該病毒能夠引起包括成年人T細胞白血病(ATL)、HTLV-1相關(guān)性脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓(HAM/TSP)以及HTLV-1葡萄膜炎(HU)在內(nèi)的諸多嚴重疾病。HTLV-1感染后一旦發(fā)展成為ATL，由于其病程發(fā)展快且預后差，85%的患者會在發(fā)病后4年內(nèi)死亡。遺憾的是，針對HTLV-1至今仍沒有疫苗或者有效的治療方法。

　　在HTLV-1的基因組上，除了編碼逆轉(zhuǎn)錄病毒所必須的結(jié)構(gòu)和功能蛋白以外，還編碼著一系列的調(diào)節(jié)蛋白，包括Tax、Rex、HBZ等。其中，最重要并且研究最為廣泛的，就是Tax。已有的研究表明，Tax激活I(lǐng)KK-NF-κB通路的能力，對于HTLV-1引起ATL等疾病是必要的。但是，其具體激活的機制并不明了。

　　為了探究Tax激活I(lǐng)KK-NF-κB的具體的生化機制，夏總平實驗室首先在體外無細胞體系中建立了一個Tax激活I(lǐng)KK的生化反應(yīng)。利用這個反應(yīng)，結(jié)合經(jīng)典生物化學分離純化的方法，他們鑒定到宿主細胞內(nèi)的幾種特定的E2泛素轉(zhuǎn)移酶——UbcH2、UbcH5c和UbcH7——對于Tax的活力是必要的。他們進一步發(fā)現(xiàn)Tax是一個E3泛素連接酶，它能夠利用上述E2合成非錨定的混合型多聚泛素鏈(free mixed-linkagepolyubiquitin chains)。而這種泛素鏈在體外可以直接地激活I(lǐng)KK。

　　質(zhì)譜系統(tǒng)彭超博士作為該項研究的合作者和共同作者，通過基于質(zhì)譜技術(shù)的蛋白質(zhì)組學方法幫助解析確定了這種非錨定的混合型多聚泛素鏈，并進行了初步的定量分析，為此項研究提供了強有力的專業(yè)技術(shù)支持，為成果的發(fā)表做出了積極貢獻。

　　這項研究揭示了Tax的新型生化功能以及它在激活I(lǐng)KK-NF-κB通路中具體的生化機制，闡明了前人研究中的諸多矛盾和疑問，為后續(xù)相關(guān)研究以及HTLV-1感染的治療提供了理論依據(jù)。

　    Tax激活I(lǐng)KK-NF-κB通路機制模式圖。在炎癥因子(如IL-1β)刺激細胞時，E3 TRAF6和E2 Ubc13/Uev2會合成K63連接的多聚泛素鏈，以此來激活TAK1激酶復合體，TAK1磷酸化激活下游的IKK激酶復合體，并最終使NF-κB通路激活。而當HTLV-1感染時，病毒編碼的蛋白Tax作為一個E3，能夠利用宿主細胞內(nèi)的泛素化系統(tǒng)合成混合型連接的多聚泛素鏈，這種泛素鏈可以直接激活I(lǐng)KK激酶復合體，從而使NF-κB通路激活，造成慢性炎癥，并最終引起包括成年人T細胞白血病(ATL)在內(nèi)的諸多疾病。