“0”的突破：2017年6月2日，中國正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)委員會(ICH)；
 
“2”：2017年8月30日，美國FDA批準(zhǔn)諾華的CTL019作為全球首個CAR-T療法正式上市；時隔不到50天，2017年10月19日，美國FDA批準(zhǔn)Kite 的Yescarta作為全球第二款CAR-T療法上市；
 
“2”：2017年上半年，美國FDA批準(zhǔn)相繼批準(zhǔn)了兩款PD-L1抗體的上市：輝瑞/默克的Avelumab和阿斯利康的Durvalumab；
 
450億美元：據(jù)ChinaBio統(tǒng)計，中國生命科學(xué)領(lǐng)域VC/PE在過去30個月中已經(jīng)籌集了450億美元，投資了120億美元；
 
300億美元：據(jù)ChinaBio統(tǒng)計，中國生命科學(xué)領(lǐng)域基金于2016年募集資金200億美元，而這一數(shù)字在2017年達(dá)到了300億美元
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2017年，CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1領(lǐng)域，生物類似物領(lǐng)域全線開花結(jié)果。與科研和臨床相配套的便是資本的投入與政策的優(yōu)化，有目共睹的是，這一年巨量資本的注入和中國生物制藥政策的逐步完善無一不加速著生物制藥領(lǐng)域前進的步伐。
 

生物藥物與傳統(tǒng)化藥在研發(fā)和生產(chǎn)中存在的很大的差異，生物藥物通常指由多肽或者蛋白構(gòu)成的細(xì)胞因子、單克隆抗體等，其合成場所為活體細(xì)胞，包括原核表達(dá)系統(tǒng)(大腸桿菌、乳酸菌、芽孢桿菌等)，真核表達(dá)系統(tǒng)(酵母系統(tǒng)、昆蟲系統(tǒng))和哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)(CHO細(xì)胞、CHO-K1SV細(xì)胞、CHO-S細(xì)胞、HT-1080細(xì)胞、HEK293細(xì)胞等)，這些菌體與細(xì)胞的生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)過程需要準(zhǔn)確的分析與量化，因此工程菌與工程細(xì)胞的生長過程的精準(zhǔn)分析技術(shù)對于優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提高目的產(chǎn)物的產(chǎn)率具有至關(guān)重要的作用。

在這一工藝領(lǐng)域，羅氏推出的Cedex Bio新一代生物過程分析系統(tǒng)，能夠用于菌體或細(xì)胞的代謝物、底物濃度的準(zhǔn)確分析，實時監(jiān)測和優(yōu)化整個發(fā)酵過程。Cedex Bio單機支持多參數(shù)培養(yǎng)系統(tǒng)，包括哺乳動物細(xì)胞、細(xì)菌和酵母，運用可靠的光度測量技術(shù)獲得高檢測靈敏度和廣泛的動態(tài)范圍，能夠獲得比酶膜法更準(zhǔn)確穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。Cedex Bio自動稀釋功能可以減少重復(fù)的取樣和跟進測量操作，單臺系統(tǒng)可覆蓋多達(dá)二十三個檢測參數(shù)，采用即插即用型試劑，無縫數(shù)據(jù)集成功能和直觀的用戶界面，讓監(jiān)測過程更友好高效。

 
以葡萄糖分析為例，和傳統(tǒng)的膜技術(shù)相比，經(jīng)Cedex Bio得到的數(shù)據(jù)具有更好的準(zhǔn)確性、精密性、靈敏性和線性。在葡萄糖、乳酸、氨、乙酸、乙醇、谷氨酸、谷氨酰胺、鈉、鉀、LDH、IgG等參數(shù)分析中，和傳統(tǒng)的電流法、光度法、HPLC法和離子選擇性電極法相比，Cedex Bio系統(tǒng)具有檢測準(zhǔn)確快速及一體化的優(yōu)勢。因此Cedex Bio能夠廣泛適用于生物藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)控等環(huán)節(jié)。
 

一次性生物反應(yīng)器
傳統(tǒng)的不銹鋼系統(tǒng)的弊端相信大家都熟知，那就是靈活性極差，一個不銹鋼系統(tǒng)一旦建成，那么在很大概率上就只能適用于一種生物制品的生產(chǎn)，這就給企業(yè)帶來了巨大的成本負(fù)擔(dān)。一次性使用系統(tǒng)之所以被迅速接受，除了能降低成本外，一次性系統(tǒng)還可以節(jié)約生物藥制造過程中反復(fù)清洗、滅菌、消毒的過程，為制藥企業(yè)節(jié)約了生產(chǎn)時間。
 
2017年5月16日，勃林格殷格翰宣布，使用一次性生物反應(yīng)器的生物制藥生產(chǎn)基地正式啟用。作為國內(nèi)首批開展生物制藥合同生產(chǎn)(CMO)的試點企業(yè)之一，勃林格殷格翰將為全球客戶提供從工藝開發(fā)到臨床試驗的全方位服務(wù)。
 

大型生物反應(yīng)器

生物制品生產(chǎn)工藝的開發(fā)過程一般需要經(jīng)歷工程細(xì)胞庫的構(gòu)建、搖瓶工藝開發(fā)、小試工藝開發(fā)、中試放大、生產(chǎn)發(fā)酵、目的蛋白的純化和制劑等步驟。在生產(chǎn)過程中，生物反應(yīng)器的體積直接決定了每一批次得到的目的蛋白的質(zhì)量，在我國由于大型生物反應(yīng)器制造工藝的限制，萬升級別的生物反應(yīng)器極其罕見。這些生產(chǎn)中所面臨的困難同樣是制約我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。
 
可喜可賀的是，2017年12月6日，上海藥明生物宣布其3萬升生物制藥生產(chǎn)基地正式全面投產(chǎn)。該基地是目前世界上最大的使用一次性反應(yīng)器的生物制藥GMP生產(chǎn)基地，同樣是目前我國已投產(chǎn)的最大的生物藥生產(chǎn)基地之一。在該生產(chǎn)基地中，藥明生物已有134個項目在運行，其中35個項目已經(jīng)進入一二期臨床試驗階段，92個處在臨床前階段。這一基地的投產(chǎn)標(biāo)志著我國在大型生物反應(yīng)器上的制造能力及應(yīng)用大型生物反應(yīng)器的協(xié)同能力得到了顯著提升。
 

模塊化生物制藥工廠

生物藥物從研發(fā)到上市，耗時漫長，也牽制了大量的資金。究其原因，除了研發(fā)與臨床階段無法避免的高耗時外，符合GMP要求的工廠建設(shè)同樣耗費了大量時間，那么如何縮短建設(shè)時間？GE醫(yī)療給出了解決方案，去年年初，喜康生物與GE醫(yī)療宣布首個采用GE醫(yī)療模塊化生物制藥解決方案KUBioTM 的生物制藥工廠在武漢正式落成。該方案將全球制藥生產(chǎn)線建設(shè)領(lǐng)域比較標(biāo)準(zhǔn)的三年時間縮短為一年，顯著加速了創(chuàng)新型生物藥物的上市速度。時至今年，GE醫(yī)療KUBioTM模式復(fù)制到廣東，在中新廣州知識城建立了模塊化生物制藥工廠集群，為新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化提供“一站式“公共服務(wù)平臺。
 

PD-1/PD-L1抗體喜訊不斷
PD-1/PD-L1免疫療法旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質(zhì)性改善患者生存。PD-1/PD-L1抗體自2014年經(jīng)FDA批準(zhǔn)以來，一直作為明星領(lǐng)域備受矚目，截止現(xiàn)在五種已經(jīng)上市的PD-1及PD-L1抗體已被批準(zhǔn)用于11種腫瘤的治療。目前已經(jīng)上市的PD-1/PD-L1單抗藥物有默沙東的Keytruda(pembrolizumab)、百時美施貴寶的Opdivo(nivolumab)、羅氏的Tecentriq(Atezolizumab)、默克的Bavencio(Avelumab)和阿斯利康的Imfinz(durvalumab)五款藥物，而以上抗體均于2016到2017年內(nèi)在中國開展了臨床試驗。除以上這些制藥巨頭外，國內(nèi)制藥企業(yè)在PD-1/PD-L1單抗方面的布局同樣緊隨其后，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百濟神州的PD-1/PD-L1單抗已處于III期臨床，君實生物的PD-1/PD-L1單抗已處于II期臨床。

國內(nèi)企業(yè)PD-1/PD-L1單抗的臨床進展

盡管在今年6月以來，F(xiàn)DA考慮到PD-1/PD-L1單藥療法、聯(lián)合泊馬度胺或來那度胺或與其他藥物的組合療法治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的風(fēng)險大于潛在受益，相繼叫停了施貴寶Opdivo組合療法、新基Imfinzi組合療法治療血液腫瘤的數(shù)項臨床試驗。但就在近日，F(xiàn)DA已解除了基于PD-1腫瘤免疫療法Opdivo(nivolumab)的組合療法治療MM的2項臨床研究CA209039和CA204142的部分暫停禁令，PD-1/PD-L1抗體在血液腫瘤的臨床研究得以繼續(xù)進行。
 
2017年11月2日，百時美施貴寶提交的PD-1單抗Opdivo的上市申請(JXSS1700015)獲得CDE受理。Opdivo成為第一款在中國提交上市申請的PD-1/PD-L1單抗，預(yù)計將在2018年初獲批上市。時隔不久，百時美施貴寶相繼宣布：基于一項針對經(jīng)治晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者評估nivolumab對比多西他賽療效的III期臨床研究CheckMate-078的結(jié)果表明，在接受nivolumab治療的患者中觀察到顯著的總生存(OS)獲益；III期臨床研究CheckMate-025結(jié)果表明在既往接受過治療的晚期腎細(xì)胞癌患者中，Opdivo治療組相比依維莫斯治療組中患者的中位生存期和3年生存率顯著提升。
 

目前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1單抗的治療作用不僅僅局限于腫瘤治療方面，同樣對具有起免疫缺陷癥狀的AIDS具有治療作用。研究者們發(fā)現(xiàn)使用PD-1/PD-L1單抗治療感染了HIV的肺癌患者時，患者體內(nèi)HIV感染細(xì)胞儲存庫(the reservoirs of cells)呈現(xiàn)出了劇烈而持續(xù)的下降。
 

隨著近期阿達(dá)木單抗(修美樂)，依那西普(恩利)，英夫利西單抗(類克)等一批重磅級原研生物藥(其中“藥王”阿達(dá)木單抗2014-2017年均銷售額均為150億美元左右)專利的陸續(xù)到期。生物類似物面臨著巨大的市場機會。目前已經(jīng)有近50種生物類似物在研發(fā)當(dāng)中。
 
在2017上半年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了韓國三星Bioepis的Renflexis (infliximab-abda)作為一款英夫利昔單抗的生物類似物上市。這是繼FDA批準(zhǔn)山德士首款生物類似物(filgrastim-sndz)后批準(zhǔn)的第五款生物類似物。山德士近日宣布，歐洲藥品管理局(EMA)已受理該公司提交的pegfilgrastim(培非格司亭)生物仿制藥上市許可申請(MAA)。
 
2017年12月2日，Mylan和Biocon公司宣布， FDA正式批準(zhǔn)首款赫賽汀生物類似物Ogivri(trastuzumab-dkst)上市，用以治療包括過度表達(dá)HER2的乳腺癌和轉(zhuǎn)移性胃癌。值得注意的是，這也是針對這兩種特定癌癥的第一款生物類似藥。

而更多的生物類似物研發(fā)管線還在緊鑼密鼓地推進中，相比于化學(xué)仿制藥，生物類似物的上市價格與原研藥相比降幅不大，這也為生物類似物研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)提供了更大的利潤空間。無論于患者還是于企業(yè)，生物類似物時代的到來所帶來的利益都是巨大的。