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CRISPR的未來(lái):改變世界的五種方式

   2018-02-08 生物360883
核心提示:CRISPR 是在 20 世紀(jì) 90 年代初被發(fā)現(xiàn)的,并在 7 年后首次用于生化實(shí)驗(yàn),此后迅速成為人類生物學(xué)、農(nóng)業(yè)和微生物學(xué)等領(lǐng)域研究人員
 CRISPR 是在 20 世紀(jì) 90 年代初被發(fā)現(xiàn)的,并在 7 年后首次用于生化實(shí)驗(yàn),此后迅速成為人類生物學(xué)、農(nóng)業(yè)和微生物學(xué)等領(lǐng)域研究人員中最流行的基因編輯工具??茖W(xué)家們還處于探索如何利用 CRISPR 來(lái)改變世界的早期階段。當(dāng)然,改變 DNA(生命本身源代碼)的能力也帶來(lái)了許多倫理問(wèn)題和擔(dān)憂。有鑒于此,這里有些這種革命性技術(shù)最令人興奮的應(yīng)用,以及可能減緩或阻止其發(fā)揮其全部潛力的障礙。

1.CRISPR 可以糾正導(dǎo)致疾病的基因錯(cuò)誤 

肥厚性心肌病 (HCM) 是一種心臟疾病,在全世界每 500 人中大約就有 1 人患病。這種疾病發(fā)作時(shí)令人感到痛苦不堪,而且常常是致命的。有些顯性基因突變會(huì)導(dǎo)致心臟組織變硬,這可能導(dǎo)致胸痛、虛弱,更嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)心臟驟停。得益于最近的醫(yī)學(xué)進(jìn)步,HCM 患者的平均預(yù)期壽命接近普通人,但如果不及時(shí)治療,會(huì)導(dǎo)致危及生命的情況。

但在將來(lái),我們也許可以通過(guò)基因編輯來(lái)徹底治愈這種疾病。在 2017 年夏天,美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的科學(xué)家們用 CRISPR 刪除了人類胚胎中的一個(gè)缺陷基因。結(jié)果是令人興奮的:在受精后 18 個(gè)小時(shí)內(nèi)采用 CRISPR-Cas9 技術(shù)的 54 個(gè)胚胎中,有 36 個(gè)沒(méi)有顯示基因突變 (幾乎沒(méi)有發(fā)展出這種疾病的機(jī)會(huì)) 跡象,而 13 個(gè)胚胎只是部分突變 (遺傳 HCM 的幾率為 50%)。

非目標(biāo)基因突變和嵌合體 (只少數(shù)細(xì)胞發(fā)生變化,這意味著小部分人會(huì)遺傳變異) 只存在于 54 個(gè)胚胎中的 13 個(gè)身上。為了進(jìn)一步減少部分細(xì)胞被改變的可能性,研究人員進(jìn)行了另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn),他們?cè)谑芫珪r(shí)直接對(duì)胚胎中相同的基因進(jìn)行了校正。他們發(fā)現(xiàn),只有一個(gè)胚胎存在非目標(biāo)基因突變和嵌合體。這是一個(gè)令人印象深刻的結(jié)果,使得這項(xiàng)研究比類似的研究更有效率。

這項(xiàng)研究的第一作者、俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)研究員肖克拉特·米塔利波夫(Shoukhrat Mitalipov)在新聞發(fā)布會(huì)上說(shuō):“通過(guò)使用這項(xiàng)技術(shù),我們有可能減輕這種遺傳性疾病對(duì)家庭乃至整個(gè)人類的負(fù)擔(dān)。”在胚胎發(fā)育的早期階段捕捉突變,可以減少甚至消除病人生命后期的治療需求。

盡管有些干細(xì)胞科學(xué)家質(zhì)疑這幾十種突變是否真的被修復(fù),但這項(xiàng)研究的確幫助科學(xué)家更好地理解 CRISPR 的功效。此外,HCM 研究的共同作者之一已經(jīng)表示,有興趣將同樣的技術(shù)應(yīng)用于增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的特定基因突變 (BRCA1 和 brca2) 上。 

這就是說(shuō),科學(xué)家們知道改變?nèi)祟惻咛サ倪z傳密碼可能會(huì)產(chǎn)生意想不到的后果。如果 CRISPR 在錯(cuò)誤的地方做出改變,無(wú)意中改變或移除健康的基因該怎么辦? 這對(duì)病人有什么影響? 在世界上有些地方,科學(xué)家們可以在很大程度上不受束縛地對(duì)人類胚胎進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。但在美國(guó)、加拿大或英國(guó),情況并非如此。

在美國(guó),食品和藥物管理局 (FDA) 目前不考慮利用公共資金來(lái)研究那些可以遺傳的基因 (俄勒岡州研究人員的研究并不是為了植入而進(jìn)行,且研究是由私人資助的)。在加拿大,編輯可以傳給后代的基因是一種犯罪行為,最高刑罰為 10 年監(jiān)禁。與此同時(shí),英國(guó)人類受精與胚胎管理局于 2016 年授權(quán)倫敦的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì),允許他們編輯人類胚胎基因。英國(guó)科學(xué)家希望這將開(kāi)創(chuàng)先例,并為未來(lái)的應(yīng)用打開(kāi)大門。

2.CRISPR 可以消除導(dǎo)致疾病的微生物

盡管艾滋病的治療已經(jīng)將病毒從致命殺手變成了健康威脅,但科學(xué)家們還沒(méi)有找到治愈方法。這種情況可能會(huì)隨著 CRISPR 技術(shù)的進(jìn)步而改變。在 2017 年,中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)復(fù)制一種有效阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞的基因突變,成功地增強(qiáng)了老鼠對(duì)艾滋病病毒的抵抗力。目前,科學(xué)家只是在動(dòng)物身上進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn),但有理由認(rèn)為同樣的方法也適用于人類。艾滋病毒的耐藥性突變發(fā)生在一小部分人身上。通過(guò)使用 CRISPR 將突變引入人類干細(xì)胞,研究人員可以在未來(lái)顯著增強(qiáng)人類對(duì)艾滋病的抵抗力。

另一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的基因編輯試驗(yàn)將于 2018 年 7 月份開(kāi)始,科學(xué)家們將嘗試使用 CRISPR 來(lái)破壞人類乳頭瘤病毒 (HPV) 基因。這種病毒已被證明會(huì)導(dǎo)致宮頸癌腫瘤生長(zhǎng)。

在一種稍顯不同的方法中,北卡羅來(lái)納州的科學(xué)家使用 CRISPR 來(lái)設(shè)計(jì)噬菌體,即能在細(xì)菌內(nèi)感染并復(fù)制自身的病毒,以達(dá)到殺死有害細(xì)菌的目的。自 20 世紀(jì) 20 年代以來(lái),噬菌體已經(jīng)被用于臨床試驗(yàn)中來(lái)治療細(xì)菌感染。但是,從自然中收獲它們是非常困難的,因?yàn)楫?dāng)時(shí)缺乏了解,導(dǎo)致結(jié)果無(wú)法預(yù)測(cè),而且抗生素市場(chǎng)的不斷增長(zhǎng)使得噬菌體的使用變得不受歡迎。甚至在今天,依然有些研究人員擔(dān)心,大量的噬菌體浸入會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng),或?qū)е履涂股丶?xì)菌對(duì)噬菌體產(chǎn)生抗藥性。

盡管人體試驗(yàn)尚未開(kāi)始,但研究人員對(duì)使用 CRISPR 來(lái)設(shè)計(jì)噬菌體持樂(lè)觀態(tài)度,因?yàn)樗鼈兪且环N經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、安全的治療細(xì)菌感染方法。事實(shí)上,在 2017 年的一項(xiàng)試驗(yàn)中,研究人員使用 CRISPR 改造的噬菌體拯救了被耐抗生素細(xì)菌感染的老鼠生命。

3.CRISPR 可以復(fù)活滅絕物種

2017 年 2 月份,哈佛大學(xué)遺傳學(xué)家喬治·徹奇(George Church)在美國(guó)科學(xué)促進(jìn)協(xié)會(huì)(AAAS)年會(huì)上發(fā)表了一項(xiàng)令人驚訝的聲明。他聲稱自己的團(tuán)隊(duì)可在 2 年內(nèi)培育出大象 - 猛犸象雜交胚胎。徹奇希望復(fù)活長(zhǎng)毛猛犸象能夠控制全球變暖,他說(shuō):“猛犸象可幫助凍土帶從雪中解凍,讓冷空氣釋放出來(lái)。”

徹奇和他的團(tuán)隊(duì)希望利用 CRISPR 將亞洲象 (可能被拯救的瀕危物種) 和長(zhǎng)毛猛犸象的遺傳物質(zhì)結(jié)合起來(lái)。后者的樣本是從西伯利亞發(fā)現(xiàn)的冷凍猛犸象 DNA 中提取的。通過(guò)將猛犸象的基因組添加到亞洲象中,最終的生物體將具有長(zhǎng)毛象的共同特征,如長(zhǎng)毛,在寒冷的氣候條件下可以作為保溫材料。據(jù)《新科學(xué)家》雜志報(bào)道,最終的目標(biāo)是將這種雜交胚胎植入大象體內(nèi),并使其完整生長(zhǎng)。

這項(xiàng)工作的前景十分喜人,但是很多專家認(rèn)為徹奇的時(shí)間表有點(diǎn)過(guò)于樂(lè)觀了。即使研究人員培育出混合胚胎,但在人造子宮內(nèi)生長(zhǎng)將是另一個(gè)需要克服的障礙。當(dāng)然,徹奇的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)有能力利用人工子宮培育出小鼠胚胎。但這并不能保證我們將在未來(lái)幾年見(jiàn)證長(zhǎng)毛猛犸象的誕生。

4.CRISPR 可以創(chuàng)造更健康的新食物

CRISPR 基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)研究領(lǐng)域已被證明非常有前途,來(lái)自紐約冷泉港實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家利用該工具提高番茄產(chǎn)量。這家實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了一種方法來(lái)編輯決定番茄大小、分枝結(jié)構(gòu)的基因,并最終決定植株的形狀,以獲得更多收獲。首席研究員、冷泉港實(shí)驗(yàn)室的 Zachary Lippman 教授在新聞發(fā)布會(huì)上說(shuō):“現(xiàn)在,每個(gè)特征都可以像電燈開(kāi)關(guān)那樣控制。我們現(xiàn)在可以使用原生 DNA,增強(qiáng)自然提供的東西,我們相信這能幫助打破產(chǎn)量障礙。”

為了滿足饑餓世界的需求,高產(chǎn)作物只是一個(gè)開(kāi)始,科學(xué)家們希望 CRISPR 也能幫助轉(zhuǎn)基因作物擺脫污名。2016 年,農(nóng)業(yè)科技公司 DuPont Pioneer 發(fā)布了一種新品種的玉米,因?yàn)檠芯咳藛T改變了它的基因,因此從技術(shù)上講,它不是轉(zhuǎn)基因作物。

轉(zhuǎn)基因作物和基因編輯作物的區(qū)別相當(dāng)簡(jiǎn)單。傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因作物是通過(guò)將外來(lái)的 DNA 序列插入作物的基因組中,將性狀或特性傳給未來(lái)的有機(jī)體。而基因編輯比這種方法更精確:它對(duì)作物自身基因組中特定位置的基因進(jìn)行精確的改變,經(jīng)常破壞某些基因或改變它們的位置,這些都不涉及引入外來(lái) DNA。

雖然轉(zhuǎn)基因作物繼續(xù)在消費(fèi)者中存在爭(zhēng)議,但 DuPont Pioneer 等公司希望基因編輯食品更被更好地接受。轉(zhuǎn)基因食物在美國(guó)市場(chǎng)上已經(jīng)存在幾十年,科學(xué)家們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何健康風(fēng)險(xiǎn),盡管轉(zhuǎn)基因作物的最大支持者也承認(rèn),科學(xué)家們?nèi)匀徊恢浪械拈L(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。CRISPR 編輯的作物也是如此。當(dāng)然,科學(xué)家們將繼續(xù)測(cè)試和評(píng)估這些作物,以確保沒(méi)有意料之外的副作用,但這項(xiàng)技術(shù)的初期工作效果非常好。最終,CRISPR 編輯作物可能會(huì)淹沒(méi)全球市場(chǎng)。

DuPont Pioneer 公司希望到 2020 年將其“蠟質(zhì)”基因編輯玉米推向美國(guó)市場(chǎng)。經(jīng)過(guò)基因編輯的蘑菇已經(jīng)繞過(guò)了美國(guó)農(nóng)業(yè)部的規(guī)定,因?yàn)樗缓衼?lái)自病毒或細(xì)菌的外來(lái) DNA,成為第一個(gè)獲得批準(zhǔn) CRISPR 編輯作物。瑞典已經(jīng)宣布將對(duì)與轉(zhuǎn)基因作物不同的 CRISPR 編輯基因作物進(jìn)行分類和管理,但歐盟委員會(huì)尚未決定其立場(chǎng)。

5.CRISPR 可根除地球上最危險(xiǎn)的害蟲(chóng)

像 CRISPR 這樣的基因編輯技術(shù)可以直接對(duì)抗傳染性疾病,但是有些研究人員已經(jīng)決定通過(guò)消除傳播途徑來(lái)減緩疾病的傳播。加州大學(xué)河濱分校的科學(xué)家們培育出一種蚊子,這種蚊子對(duì) CRISPR 的變化特別敏感,這讓科學(xué)家們史無(wú)前例地控制了該生物傳給后代的特征。其結(jié)果是:通過(guò)改變負(fù)責(zé)眼睛、翅膀和角質(zhì)層發(fā)育的基因,創(chuàng)造出黃色、三眼、無(wú)翼蚊子。

通過(guò)干擾蚊子基因中多個(gè)位置的目標(biāo)基因,研究小組正在測(cè)試一種“基因驅(qū)動(dòng)”系統(tǒng)來(lái)傳播這些抑制特性?;蝌?qū)動(dòng)是一種確保遺傳性狀遺傳下去的方法。通過(guò)削弱蚊子的飛行能力和視力,河濱團(tuán)隊(duì)希望大大降低它在人類中傳播危險(xiǎn)傳染病的能力,例如登革熱和黃熱病。

其他研究人員通過(guò)干擾蚊子的繁殖方式來(lái)消滅蚊子。倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員曾使用 CRISPR 來(lái)研究攜帶瘧疾的蚊子的雌性繁殖方式,通過(guò)基因驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)來(lái)影響雌性不育的特性,從而令其更容易被遺傳下去。

但是干擾蚊子的數(shù)量可能會(huì)帶來(lái)無(wú)法預(yù)料的后果。消滅一個(gè)物種,即使是一個(gè)看起來(lái)沒(méi)有多少生態(tài)價(jià)值的物種,也會(huì)破壞生態(tài)系統(tǒng)的謹(jǐn)慎平衡。這可能會(huì)帶來(lái)災(zāi)難性的后果,比如破壞食物網(wǎng)或增加瘧疾等疾病可能由不同物種傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

CRISPR 的未來(lái)

目前的科學(xué)進(jìn)步表明,CRISPR 不僅是一種用途極其廣泛的技術(shù),它也被證明是精確的,而且使用越來(lái)越安全。但它仍有很多進(jìn)步空間,我們才剛剛開(kāi)始看到像 CRISPR-Cas9 這樣的基因組編輯工具的全部潛力。在我們用基因編輯食物滿足人類需求、消滅遺傳疾病或者讓滅絕物種復(fù)活的過(guò)程中,技術(shù)和倫理障礙仍然存在,但我們依然要按照這個(gè)方向前進(jìn)。

 
標(biāo)簽: CRISPR
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