一、分子診斷產(chǎn)業(yè)及其發(fā)展戰(zhàn)略研究的意義
(一)分子診斷技術(shù)介紹
1999年11月,美國(guó)研究病理學(xué)學(xué)會(huì)(ASIP)和分子病理學(xué)會(huì)(AMP)聯(lián)合創(chuàng)刊出版了《TheJournalofMolecularDiagnostics》,標(biāo)志著分子診斷學(xué)時(shí)代的到來(lái)[1]。
分子診斷學(xué)是以分子生物學(xué)理論為基礎(chǔ),利用分子生物學(xué)的技術(shù)和方法來(lái)研究人體內(nèi)源性或外源性生物大分子結(jié)構(gòu)或表達(dá)調(diào)控的變化,為疾病的預(yù)防、診斷、治療提供信息和依據(jù)[1]?;仡櫡肿釉\斷學(xué)近20年的發(fā)展歷程,可以分為以下3個(gè)階段。
(1)利用核酸分子雜交技術(shù)對(duì)遺傳病進(jìn)行基因診斷。
(2)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)的產(chǎn)生推動(dòng)了分子診斷技術(shù)的快速發(fā)展,特別是實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)的普及和應(yīng)用。
(3)誕生了一批以生物芯片技術(shù)為代表的高通量檢測(cè)技術(shù)。該技術(shù)突破了傳統(tǒng)的檢測(cè)方法瓶頸,具有樣品處理能力強(qiáng)、通量高、集成度高、可自動(dòng)化等特點(diǎn),成為分子診斷技術(shù)領(lǐng)域的新生力量[1]。生物芯片技術(shù)包括微陣列芯片和微流控芯片,分析對(duì)象可以是基因、蛋白,也可以是細(xì)胞、組織等,具有廣闊的應(yīng)用前景和商業(yè)價(jià)值。
目前,脫氧核糖核酸(DNA)分子雜交、PCR技術(shù)仍是分子診斷領(lǐng)域的常用方法,但對(duì)基因進(jìn)行陣列雜交分析的基因芯片和采用微流控芯片的二代測(cè)序等技術(shù)正在迅猛崛起,引人關(guān)注。
(二)分子診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展的戰(zhàn)略研究意義
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正經(jīng)歷著從標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)向個(gè)體化醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)變。個(gè)體化醫(yī)學(xué)是一種新興的醫(yī)學(xué)模式,主要從基因?qū)用鎸?duì)疾病進(jìn)行預(yù)警、診斷、預(yù)后評(píng)估和用藥指導(dǎo),以達(dá)到準(zhǔn)確診斷和有效治療的目的。分子診斷是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的重要組成部分,分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展,正在使國(guó)人從注重疾病診治向注重生命全過(guò)程的健康監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)移:重預(yù)防、治未病,提高我國(guó)整體人口的健康水平,意義深遠(yuǎn)。2015年,時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)的奧巴馬先生在國(guó)情咨文中宣布啟動(dòng)2.15億美元的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃,使得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為全球關(guān)注和熱議的焦點(diǎn),精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心思想是充分考慮個(gè)體在基因、環(huán)境和生活方式上的差異,提高疾病防治的有效性,而分子診斷是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐中不可或缺的一個(gè)重要手段。
根據(jù)應(yīng)用成熟度和市場(chǎng)接受度而言,分子診斷的應(yīng)用領(lǐng)域主要包括:①感染性疾病及耐藥的快速、靈敏診斷(包括血液篩查);②應(yīng)用于生殖健康的遺傳病檢測(cè)(包括染色體病檢測(cè));③腫瘤的早期診斷、分子分型及靶向治療;④藥物基因組學(xué)。
二、分子診斷產(chǎn)業(yè)國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀
(一)全球分子診斷市場(chǎng)發(fā)展迅速
體外診斷(IVD)是指運(yùn)用醫(yī)療儀器和試劑等來(lái)檢測(cè)人體的血液、尿液、糞便、組織和其他體液等標(biāo)本,以達(dá)到檢測(cè)疾病、感染等情況的目的。美國(guó)聯(lián)合市場(chǎng)研究(AMR)機(jī)構(gòu)關(guān)于體外診斷的報(bào)告指出,全球體外診斷市場(chǎng)在2013年的價(jià)值為533億美元,預(yù)計(jì)2018年可達(dá)到588億美元,2020年可達(dá)到747億美元[2]。美國(guó)是全球體外診斷的創(chuàng)新中心和最大的需求市場(chǎng),每年仍保持3%~5%的年度復(fù)合增長(zhǎng)率(CAGR),2020年將達(dá)到301億美元。亞洲則具有最快的增長(zhǎng)速度,CAGR可達(dá)7.49%[2]。
在體外診斷行業(yè)眾多的細(xì)分市場(chǎng)中,分子診斷的表現(xiàn)最為突出,被認(rèn)為是體外診斷行業(yè)的主要增長(zhǎng)動(dòng)力。分子診斷占體外診斷的比例已經(jīng)從1995年的2%增長(zhǎng)到了2012年的11%。1995年,全球從事分子診斷產(chǎn)品的公司僅有100家,隨著分子診斷市場(chǎng)的迅速發(fā)展,這一數(shù)字已增加至2010年的500多家[3]。較為知名的公司包括技術(shù)提供商熱電公司(ThermoElectronCorporation)現(xiàn)為賽默飛世爾科技公司(ThermoFis
herScientifi、安捷倫科技有限公司、Illumina公司等;美國(guó)通用電氣公司(GE)、德國(guó)西門(mén)子股份公司等;藥品生產(chǎn)商羅氏公司、拜耳集團(tuán)、雅培制藥有限公司等,市場(chǎng)集中度均較高。
(二)中國(guó)分子診斷發(fā)展速度高于全球,市場(chǎng)前景廣闊
中國(guó)的分子診斷技術(shù)在20世紀(jì)六七十年代開(kāi)始萌芽,80年代出現(xiàn)基于核酸探針的放射性核素標(biāo)記、點(diǎn)雜交、Southern印跡雜交和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性連鎖分析等各種技術(shù),90年代隨著PCR技術(shù)的推廣和應(yīng)用,分子診斷技術(shù)在中國(guó)得到了較快發(fā)展,開(kāi)始進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)室。
2013年,全球的體外診斷市場(chǎng)規(guī)模達(dá)533億美元,而中國(guó)的體外診斷市場(chǎng)規(guī)模大約為200億元人民幣[4]。在體外診斷行業(yè)的各個(gè)子行業(yè)中,生化診斷技術(shù)已經(jīng)成熟,國(guó)產(chǎn)替代基本完成,年增長(zhǎng)率在10%以下;最先進(jìn)的免疫診斷技術(shù)在化學(xué)發(fā)光等領(lǐng)域,行業(yè)增長(zhǎng)率在15%~20%;即時(shí)檢驗(yàn)(POCT)因其方便、快捷、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn),增長(zhǎng)率達(dá)到24%左右;而分子診斷目前處于成長(zhǎng)期,成為IVD行業(yè)增長(zhǎng)最快的細(xì)分子行業(yè),年增長(zhǎng)率高達(dá)約30%,如圖1所示[5],是全球年均增長(zhǎng)速度的2倍。盡管我國(guó)的分子診斷市場(chǎng)規(guī)模較小,但增長(zhǎng)迅速,市場(chǎng)規(guī)模從2010年的16.5億元增長(zhǎng)至2014年的約45.9億元,復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)29.1%,占IVD市場(chǎng)的比例從2010年的11%增長(zhǎng)至2014年的15%,分子診斷市場(chǎng)增長(zhǎng)率高于IVD整體增長(zhǎng)率[5]。
經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展,我國(guó)的分子診斷行業(yè)現(xiàn)已具備產(chǎn)業(yè)規(guī)模發(fā)展條件。目前,從事分子診斷相關(guān)產(chǎn)品研究和開(kāi)發(fā)的企業(yè)和機(jī)構(gòu)有150多家,其中比較有特色的分子診斷企業(yè)包括博奧生物集團(tuán)有限公司、達(dá)安基因股份有限公司、聯(lián)合基因科技集團(tuán)、華大基因等。
與全球分子診斷市場(chǎng)類(lèi)似,PCR也是國(guó)內(nèi)分子診斷最成熟的技術(shù),占據(jù)最大的市場(chǎng)份額(約40%)[5]。基因芯片技術(shù)和微流控芯片二代測(cè)序技術(shù)逐漸走上舞臺(tái),具有很好的發(fā)展前景。
(三)體外診斷新技術(shù)層出不窮、發(fā)展迅猛
盡管被市場(chǎng)認(rèn)可且相對(duì)成熟的技術(shù)仍以PCR為主,體外診斷領(lǐng)域已產(chǎn)生了一系列新的技術(shù),作為未來(lái)進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化的儲(chǔ)備力量,潛力十足。
1.PCR技術(shù)不斷創(chuàng)新經(jīng)過(guò)數(shù)年的發(fā)展,人們已在常規(guī)PCR的基礎(chǔ)上衍生出了多重PCR(multiplexPCR)、巢式PCR(nestedPCR)、反轉(zhuǎn)錄PCR(reversetranscriptionPCR)和實(shí)時(shí)熒光定量PCR和數(shù)字PCR(digitalPCR)等多種技術(shù)。反轉(zhuǎn)錄PCR使分子診斷不再局限于DNA水平,而可以在核糖核酸(RNA)水平檢測(cè)缺陷基因,對(duì)于一些以RNA作為遺傳物質(zhì)的病毒等病原體的檢測(cè)更加方便。目前應(yīng)用最廣泛的實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)在核酸擴(kuò)增的同時(shí)加入了特異性熒光探針,可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)擴(kuò)增過(guò)程,實(shí)現(xiàn)了定量檢測(cè)。
數(shù)字PCR(digitalPCR)是基于單分子PCR方法對(duì)DNA進(jìn)行絕對(duì)定量的工具,借助微流控技術(shù)將大量稀釋后的DNA分散至微反應(yīng)器中,每個(gè)反應(yīng)器的DNA模板數(shù)量少于等于1個(gè)[6]。經(jīng)過(guò)PCR后,對(duì)每個(gè)微反應(yīng)孔的熒光信號(hào)進(jìn)行檢測(cè),有靶序列模板的孔會(huì)發(fā)出熒光,沒(méi)有靶序列模板的孔沒(méi)有熒光,以此推算原始溶液中待測(cè)核酸的濃度。Quantalife公司(2011年被Bio-rad收購(gòu))研發(fā)的微滴式數(shù)字PCR儀器,目前已被用于微量病原微生物檢測(cè)、單細(xì)胞基因表達(dá)檢測(cè)等多個(gè)領(lǐng)域。
2.非核酸類(lèi)檢測(cè)技術(shù)取得進(jìn)展除了對(duì)核酸的直接檢測(cè),對(duì)蛋白質(zhì)等非核酸物質(zhì)的檢測(cè)也是分子診斷的重要內(nèi)容之一。蛋白芯片可以極大地提高蛋白檢測(cè)的通量,其基本原理是將蛋白質(zhì)有序地固定于載玻片等固相介質(zhì)上,然后用熒光標(biāo)記的抗體與芯片作用,抗體上的熒光指示對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)及其表達(dá)量,可以實(shí)現(xiàn)高通量的蛋白檢測(cè)。
3.測(cè)序技術(shù)方興未艾
測(cè)序反應(yīng)是可以直接獲得核酸序列的唯一手段,是分子診斷技術(shù)的一項(xiàng)重要分支。1977年Sanger發(fā)明的末端終止法是最為經(jīng)典的第一代測(cè)序技術(shù),目前仍是獲得核酸序列信息的最常用的方法。200年454LifeSciences公司(已被Roche收購(gòu))率先推出了基于焦磷酸測(cè)序的高通量基因組測(cè)序系統(tǒng),開(kāi)創(chuàng)了第二代測(cè)序的先河。與第一代測(cè)序技術(shù)不同,第二代測(cè)序技術(shù)是邊合成邊測(cè)序:通過(guò)DNA片段化后構(gòu)成DNA文庫(kù),文庫(kù)與載體交聯(lián)后擴(kuò)增,在載體上邊合成邊測(cè)序。二代測(cè)序使基因測(cè)序的通量迅速擴(kuò)大,可一次完成對(duì)海量數(shù)據(jù)的檢測(cè),也稱(chēng)為深度測(cè)序(deepsequencing)或下一代測(cè)序(nextgenerationsequencing)。經(jīng)過(guò)10多年的發(fā)展,二代測(cè)序日趨成熟并開(kāi)始商業(yè)化,常見(jiàn)的平臺(tái)包括Roche454、IlluminaSolexa、ABISOLID和LifeIonTorrent等,目前Roche454和ABISOLID已經(jīng)逐漸被淘汰。在對(duì)病原微生物進(jìn)行宏基因組鑒定、分析母親血液中胎兒的DNA信息進(jìn)行產(chǎn)前診斷、繪制藥物基因組圖譜指導(dǎo)個(gè)體化用藥等方面已經(jīng)取得了突破。隨著二代測(cè)序逐漸普及而產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù),也對(duì)后續(xù)的生物信息學(xué)發(fā)展提出了新的要求。
在第二代測(cè)序不斷完善和廣泛應(yīng)用的同時(shí),以單分子DNA測(cè)序?yàn)樘卣鞯牡谌鷾y(cè)序技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。2008年,HelicoBioScience公司首先報(bào)道了基于全內(nèi)反射顯微鏡(TIRM)的單分子測(cè)序技術(shù)[7],現(xiàn)在已經(jīng)成功推出第三代測(cè)序儀PacbioRSⅡ和PacbioSequel。之后又出現(xiàn)了PacificBioSciences公司開(kāi)發(fā)的單分子實(shí)時(shí)技術(shù)(SMRT)以及OxordNanoporeTechnologies公司的納米孔技術(shù)。這些技術(shù)未來(lái)也可能成為分子診斷的生力軍。
4.POCT繼續(xù)發(fā)展
POCT和分子診斷是體外診斷行業(yè)增長(zhǎng)最快的兩個(gè)細(xì)分領(lǐng)域。POCT產(chǎn)品有三個(gè)特點(diǎn):檢測(cè)時(shí)間短,檢測(cè)空間靈活,檢測(cè)操作者可以是非專(zhuān)業(yè)人員,甚至是被檢對(duì)象本人。POCT平臺(tái)的發(fā)展目標(biāo)是將多步驟的檢測(cè)完全整合到一個(gè)系統(tǒng),用戶(hù)只需要加入樣品,系統(tǒng)就可以全自動(dòng)化地完成剩下所有步驟,實(shí)現(xiàn)“樣品進(jìn),結(jié)果出”,而POCT產(chǎn)生的終端數(shù)據(jù)通過(guò)傳輸?shù)竭_(dá)醫(yī)療機(jī)構(gòu),可以對(duì)被檢人員提供遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)。
5.分子成像技術(shù)逐漸成熟
目前我們常說(shuō)的分子診斷是指“體外診斷”,即從待測(cè)者身上采取樣本后在體外進(jìn)行檢測(cè)。近年來(lái)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展使“體內(nèi)”分子診斷成為可能,即體內(nèi)分子成像。分子成像可以使細(xì)胞功能可視化,并且能在生物活體內(nèi)部無(wú)創(chuàng)地跟蹤分子過(guò)程,對(duì)于許多疾病特別是對(duì)腫瘤的早期診斷、分型、藥物靶點(diǎn)檢測(cè)、預(yù)后評(píng)估具有重要意義。分子成像的關(guān)鍵在于分子探針技術(shù)、系統(tǒng)測(cè)量技術(shù)及數(shù)據(jù)分析與處理三個(gè)方面[8],而多模態(tài)分子成像是未來(lái)的發(fā)展方向。Su等[9]利用親和體修飾銅(64Cu)標(biāo)記的異質(zhì)納米復(fù)相結(jié)構(gòu)材料金–鐵氧化物靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR),借助正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PER)、磁共振成像(MRI)、光學(xué)三模態(tài)成像從不同層面對(duì)EGFR進(jìn)行可視化研究,可以更敏感地檢測(cè)EGFR的表達(dá)。雖然分子成像在一些癌癥的診療領(lǐng)域已經(jīng)取得了一定的研究成果,但是其臨床應(yīng)用大多以失敗告終,這與癌癥的高異質(zhì)性、復(fù)雜的微環(huán)境、特殊的解剖學(xué)特點(diǎn)等有關(guān)。因此,分子影像學(xué)的廣泛應(yīng)用任重而道遠(yuǎn)。
(四)國(guó)家政策支持及市場(chǎng)環(huán)境
近些年來(lái),我國(guó)的基因組學(xué)的相關(guān)產(chǎn)業(yè)監(jiān)管環(huán)境經(jīng)歷了變化寬松放任期(2014年前)—停止期(2014年2月)—部分放行期(2014年6月至年底)—鼓勵(lì)發(fā)展期(2015年至今)。
體外診斷是“十三五規(guī)劃”的重要發(fā)展領(lǐng)域,監(jiān)管部門(mén)對(duì)行業(yè)整體呈現(xiàn)逐步放開(kāi)和支持的態(tài)度,這給體外診斷行業(yè)帶來(lái)了難得的發(fā)展機(jī)遇。
隨著醫(yī)??刭M(fèi)的壓力增大,醫(yī)院收入來(lái)源將從藥品逐漸向醫(yī)療服務(wù)轉(zhuǎn)移,體外診斷包括分子診斷的行業(yè)地位將逐步提升[5]。同時(shí),2016年1月5日國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于實(shí)施全面兩孩政策改革完善計(jì)劃生育服務(wù)管理的決定》,二胎政策落地,僅無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查(NIPT)領(lǐng)域,每年新增的篩查量預(yù)計(jì)就將帶來(lái)7億元的市場(chǎng)收入[5]。另外,隨著我國(guó)醫(yī)療改革的深入,居民健康意識(shí)日益增強(qiáng),也給分子診斷市場(chǎng)帶來(lái)機(jī)遇。
(五)分子診斷細(xì)分市場(chǎng)分析
根據(jù)其成熟度和市場(chǎng)接受度,分子診斷技術(shù)主要應(yīng)用于四個(gè)方面:感染性疾病、遺傳病、腫瘤和藥物基因組學(xué)檢測(cè)[10]。
目前應(yīng)用最廣泛的分子診斷仍集中在感染性疾病的快速、準(zhǔn)確診斷,最常見(jiàn)的分子診斷項(xiàng)目仍然是細(xì)菌或病毒感染性疾病檢測(cè)。然而技術(shù)的革新和市場(chǎng)的發(fā)展使分子診斷技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域拓寬至疾病易感性檢測(cè)、腫瘤早期診斷、腫瘤個(gè)性化治療和預(yù)后評(píng)估、藥物基因組學(xué)檢測(cè)、出生缺陷檢測(cè)和司法鑒定等領(lǐng)域。市場(chǎng)容量的急劇擴(kuò)增使得分子診斷市場(chǎng)平均每年的收入增長(zhǎng)超過(guò)30%,某些新興領(lǐng)域增幅更大,甚至可超過(guò)80%。分子診斷的消費(fèi)者包括個(gè)體終端用戶(hù)、醫(yī)院、獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室、體檢中心等,分子診斷技術(shù)主要分為核酸擴(kuò)增技術(shù)、原位雜交技術(shù)、基因芯片及二代高通量基因測(cè)序四大類(lèi)。定量PCR是應(yīng)用最廣泛的分子診斷技術(shù),占據(jù)最大的市場(chǎng)份額?;蛐酒臀⒘骺匦酒鷾y(cè)序正在高速發(fā)展并不斷占據(jù)市場(chǎng)份額。我國(guó)的生物芯片雖然起步比國(guó)外晚,但卻是世界上批準(zhǔn)生物芯片進(jìn)入臨床最早和最多的國(guó)家。
(六)我國(guó)生物芯片行業(yè)分析
根據(jù)預(yù)測(cè),全球生物芯片市場(chǎng)在2015年已達(dá)76.3億美元,并將在2016―2020年保持18.4%的年均復(fù)合增長(zhǎng)率,于2020年達(dá)到177.5億美元的高位[11]。2008年中國(guó)生物芯片市場(chǎng)規(guī)模超越行業(yè)預(yù)期達(dá)到1億美元,預(yù)計(jì)到2020年將達(dá)到9億美元的規(guī)模[12]。與分子診斷總體形勢(shì)一致,北美地區(qū)也是生物芯片最大的細(xì)分市場(chǎng),而亞太地區(qū)已經(jīng)成為增長(zhǎng)最快的細(xì)分市場(chǎng)。
我國(guó)生物芯片行業(yè)發(fā)展迅猛??茖W(xué)技術(shù)部頒布的《“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》中明確提出:研發(fā)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)且具有市場(chǎng)前景的臨床檢測(cè)及衛(wèi)生防疫用基因芯片、蛋白芯片及芯片實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品。2011年,衛(wèi)生部宣布將基因芯片診斷技術(shù)的管理類(lèi)別由第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)調(diào)整為第二類(lèi),確認(rèn)了其靈敏性和準(zhǔn)確性較高、檢測(cè)快速簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn),從而大大提高了其在臨床上推廣應(yīng)用的速度。
我國(guó)擁有相關(guān)生物芯片產(chǎn)品的企業(yè)中,達(dá)安基因股份有限公司為上市公司,市值180億元左右;未上市的企業(yè)中,博奧生物集團(tuán)估值達(dá)200億元,不僅遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他生物芯片相關(guān)企業(yè),在整個(gè)基因檢測(cè)行業(yè)中也居于首位。緊隨其后的有華大基因(市場(chǎng)估值170億元),貝瑞和康生物技術(shù)股份有限公司(市場(chǎng)估值100億元)等[13]。
自1998年以來(lái),我國(guó)高等院校、企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)等單位和少數(shù)外國(guó)機(jī)構(gòu)在生物芯片領(lǐng)域共申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利2300余項(xiàng),經(jīng)歷了1998—2001年的起步期,2002—2008年的徘徊期和2009年之后的快速增長(zhǎng)期??梢?jiàn)我國(guó)生物芯片行業(yè)現(xiàn)已具有較高的技術(shù)專(zhuān)業(yè)水平,同時(shí)也具有持續(xù)創(chuàng)新的動(dòng)力。
截至2016年12月初,在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證書(shū)中,尚在有效期內(nèi)的生物芯片產(chǎn)品類(lèi)證書(shū)有72個(gè),相比2008年底的不足20個(gè)有了較大增長(zhǎng)。在注冊(cè)產(chǎn)品總量提升的同時(shí),以2012―2013年為分水嶺,試劑類(lèi)產(chǎn)品的數(shù)量超過(guò)了儀器產(chǎn)品的數(shù)量(見(jiàn)圖2)。在體外診斷市場(chǎng)的成熟領(lǐng)域如免疫診斷、生化分析等細(xì)分市場(chǎng),往往一臺(tái)儀器上可以配套使用十幾種乃至數(shù)十種試劑產(chǎn)品;因此生物芯片試劑類(lèi)產(chǎn)品數(shù)量超過(guò)儀器產(chǎn)品的數(shù)量這一轉(zhuǎn)折標(biāo)志著生物芯片技術(shù)在臨床診斷市場(chǎng)上已經(jīng)進(jìn)入快速增長(zhǎng)、發(fā)育成熟的階段。
生物芯片產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的各個(gè)細(xì)分市場(chǎng)都在蓬勃發(fā)展。在微陣列芯片和微流控芯片兩大平臺(tái)技術(shù)的支持下,全自動(dòng)的流程配套使得生物芯片技術(shù)對(duì)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化及臨床應(yīng)用越來(lái)越友好。染色體異常檢測(cè)、先天性基因缺陷篩查、病原體鑒別診斷等芯片引領(lǐng)著臨床檢測(cè)細(xì)分市場(chǎng)的發(fā)展;在腫瘤早期診斷、預(yù)后評(píng)價(jià)和個(gè)體化用藥等轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中生物芯片技術(shù)的應(yīng)用方興未艾。個(gè)體遺傳檢測(cè)有望將生物芯片應(yīng)用市場(chǎng)擴(kuò)展到“上醫(yī)治未病”的領(lǐng)域。在新藥研發(fā)方面,蛋白微陣列芯片的高內(nèi)涵篩選驗(yàn)證技術(shù)為抗體藥物的高速增長(zhǎng)提供了支持,基于微流控芯片的器官芯片為新藥研發(fā)實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化”奠定了基礎(chǔ)。在“民以食為天”的食品衛(wèi)生和農(nóng)業(yè)生物技術(shù)等關(guān)系國(guó)計(jì)民生的基礎(chǔ)性行業(yè),生物芯片技術(shù)的應(yīng)用也在逐步推廣。
三、分子診斷產(chǎn)業(yè)存在的問(wèn)題與挑戰(zhàn)
(一)我國(guó)分子診斷的市場(chǎng)增長(zhǎng)速度很快,跨國(guó)公司對(duì)中國(guó)市場(chǎng)趨之若鶩,外資企業(yè)正在贏取先發(fā)優(yōu)勢(shì)
在我國(guó)這樣的新興市場(chǎng)上,分子診斷市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)令投資者趨之若鶩,大批外資企業(yè)紛紛進(jìn)入。2012年1月17日,LifeTechnologies公司和達(dá)安基因股份有限公司簽訂合作協(xié)議,在我國(guó)成立體外診斷技術(shù)合資企業(yè)——Life–達(dá)安診斷,致力于推動(dòng)遺傳性疾病、癌癥和傳染性疾病的體外診斷分析[14]。同時(shí)羅氏公司、美國(guó)伯樂(lè)公司、凱杰生物技術(shù)有限公司、Illumina、PacificBio等國(guó)外企業(yè)紛紛以各種方式滲入和參與中國(guó)分子診斷市場(chǎng),贏取先發(fā)優(yōu)勢(shì),對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的分子診斷企業(yè)的發(fā)展造成了嚴(yán)重沖擊。面對(duì)外資頻頻布局國(guó)內(nèi)分子診斷市場(chǎng)的緊迫形勢(shì),我國(guó)必須盡快進(jìn)行戰(zhàn)略研究和布局。
(二)分子診斷的發(fā)展易受監(jiān)管制度的制約,在摸索中逐步發(fā)展
分子診斷市場(chǎng)的監(jiān)管力度遠(yuǎn)高于其他細(xì)分市場(chǎng),絕大部分產(chǎn)品屬于三類(lèi)產(chǎn)品,各細(xì)分領(lǐng)域的增長(zhǎng)空間受政策影響較大,比如2010年國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的有關(guān)血站的核酸篩查試點(diǎn)及推廣工作,2014年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局與國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)辦公廳緊急叫?;驕y(cè)序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)上的使用等。但整體趨勢(shì)是監(jiān)管保守,逐步放開(kāi),國(guó)家持積極態(tài)度推動(dòng)。因此分子診斷細(xì)分領(lǐng)域的龍頭公司,由于其產(chǎn)品成熟,渠道完善,具有技術(shù)和數(shù)據(jù)儲(chǔ)備,將會(huì)是未來(lái)最大的受益者。
(三)面對(duì)臨床上基因檢測(cè)技術(shù)越來(lái)越多的應(yīng)用,如何解讀給出臨床指導(dǎo)意見(jiàn)成為醫(yī)務(wù)工作者的巨大挑戰(zhàn)
基于可靠的測(cè)序平臺(tái),通過(guò)優(yōu)化測(cè)序方法和生物信息分析方法,我們能夠在實(shí)驗(yàn)室輕松實(shí)現(xiàn)對(duì)人類(lèi)全外顯子、甚至全基因組的測(cè)序,獲得海量的遺傳信息。然而,如何解讀這些復(fù)雜信息,給出合理的臨床指導(dǎo)意見(jiàn)將成為醫(yī)務(wù)工作者下一步所面對(duì)的巨大挑戰(zhàn)。
(四)產(chǎn)業(yè)發(fā)展政策環(huán)境需進(jìn)一步加強(qiáng)和改革
在我國(guó),體外診斷產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展離不開(kāi)國(guó)家政策的支持。2006年3月,國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)發(fā)布了“高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程”,首次將診斷試劑立為專(zhuān)項(xiàng)。2010年10月,《國(guó)務(wù)院關(guān)于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的決定》頒布,進(jìn)一步提出要大力推動(dòng)診斷試劑和診斷儀器的研發(fā)[15]。目前需要加強(qiáng)和改革的是:①我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體制改革的方向還有待明確、細(xì)化,政府招標(biāo)采購(gòu)制度需要進(jìn)一步完善[15];②社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)及商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)能否承擔(dān)分子診斷的費(fèi)用,在很大程度上影響著分子診斷產(chǎn)品的創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)鏈的拓展。當(dāng)前的報(bào)銷(xiāo)政策仍局限在疾病的常規(guī)診斷上,對(duì)于絕大部分的分子診斷創(chuàng)新產(chǎn)品并不支持,不利于分子診斷產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新和發(fā)展[16]。
(五)產(chǎn)業(yè)發(fā)展自身面臨的挑戰(zhàn)
目前,我國(guó)本土的體外診斷企業(yè)規(guī)模普遍比較小,年銷(xiāo)售額超過(guò)或接近10億元的屈指可數(shù),銷(xiāo)售額超過(guò)1億元的不超過(guò)10家,未來(lái)應(yīng)重視產(chǎn)業(yè)集群化的發(fā)展模式[14]。另外,企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)意識(shí)還有待提高,中國(guó)真正在產(chǎn)業(yè)上游擁有的基礎(chǔ)專(zhuān)利很少。
(六)分子診斷產(chǎn)業(yè)主要的市場(chǎng)挑戰(zhàn)
產(chǎn)業(yè)政策風(fēng)險(xiǎn):未來(lái),國(guó)家可能還會(huì)對(duì)分子診斷的相關(guān)政策進(jìn)行調(diào)整,隨之對(duì)整個(gè)行業(yè)造成影響。
醫(yī)保政策的影響:分子診斷市場(chǎng)的拓展和新產(chǎn)品的推出很大程度上受醫(yī)保及商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)支持程度的影響。目前的醫(yī)療保險(xiǎn)更多地是支持已發(fā)生疾病的治療,而對(duì)疾病的早期診斷和預(yù)測(cè)缺乏支持,因而限制了分子診斷產(chǎn)品的推廣[16]。
產(chǎn)品或技術(shù)被淘汰的風(fēng)險(xiǎn):當(dāng)前基因芯片、微流控芯片測(cè)序等技術(shù)是實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)技術(shù)的潛在競(jìng)爭(zhēng)技術(shù),可能在將來(lái)取代現(xiàn)有技術(shù)[16]。
新產(chǎn)品和技術(shù)開(kāi)發(fā)方面的風(fēng)險(xiǎn):分子診斷行業(yè)的特點(diǎn)是高風(fēng)險(xiǎn)、高產(chǎn)出,對(duì)企業(yè)的研發(fā)能力要求較高,如果本土公司的研發(fā)能力不能滿(mǎn)足市場(chǎng)需求,就會(huì)面臨新產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力不足,難以抵擋國(guó)外企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)而被市場(chǎng)淘汰的風(fēng)險(xiǎn)[16]。
分子診斷行業(yè)的門(mén)檻之一是特定知識(shí)產(chǎn)權(quán)和非專(zhuān)利技術(shù),而我國(guó)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)力度不夠,因此,企業(yè)需要承擔(dān)掌握核心技術(shù)的人才流失及核心技術(shù)泄密的風(fēng)險(xiǎn)[16]。
(七)國(guó)家監(jiān)管問(wèn)題
國(guó)家對(duì)部分產(chǎn)品,尤其是對(duì)診斷試劑產(chǎn)品和第三方服務(wù)的過(guò)度監(jiān)管,會(huì)給供需雙方帶來(lái)很多問(wèn)題,形成瓶頸。
四、對(duì)策建議
(一)國(guó)家應(yīng)對(duì)行業(yè)進(jìn)行統(tǒng)一宏觀布局,成立國(guó)家分子診斷示范中心
(1)通過(guò)頂層設(shè)計(jì)制定創(chuàng)新型分子診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃及研發(fā)戰(zhàn)略。
(2)針對(duì)創(chuàng)新型分子診斷產(chǎn)品和服務(wù),制定新的物價(jià)審批、醫(yī)保社保和政府采購(gòu)政策。
(二)鼓勵(lì)并購(gòu)合作形成完備的產(chǎn)業(yè)鏈
從分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈分析,目前國(guó)內(nèi)提供試劑盒和儀器產(chǎn)品以及提供分子診斷檢測(cè)服務(wù)的公司很多,而原材料和高端儀器的研發(fā)和生產(chǎn)的公司較少。不同產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)的公司可采取差異化發(fā)展策略[17]。
上游的試劑供應(yīng)商和中游的儀器產(chǎn)品供應(yīng)商可以注重產(chǎn)品布局,提升企業(yè)自身的研發(fā)能力;渠道型公司可整合渠道,同時(shí)向下游服務(wù)延伸;下游的獨(dú)立診斷實(shí)驗(yàn)室可考慮增加特檢項(xiàng)目所占比例,并加強(qiáng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的合作[17]。此外,企業(yè)應(yīng)考慮拓寬服務(wù)領(lǐng)域至檢測(cè)數(shù)據(jù)分析等,目前有能力提供并布局?jǐn)?shù)據(jù)分析服務(wù)的企業(yè)相對(duì)較少,因此先發(fā)者將占據(jù)優(yōu)勢(shì)。
(三)完善國(guó)家分子診斷相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策
1.培養(yǎng)創(chuàng)新型領(lǐng)軍企業(yè)在資源有限的情況下,應(yīng)集中資源,重點(diǎn)扶持2~4家可以與外資企業(yè)抗衡的領(lǐng)軍企業(yè),充分發(fā)揮領(lǐng)軍企業(yè)的帶頭作用,樹(shù)立行業(yè)典范。
2.優(yōu)化資源配置充分發(fā)揮國(guó)家基因檢測(cè)應(yīng)用示范中心的作用。
鼓勵(lì)發(fā)展新型產(chǎn)業(yè)組織,其特點(diǎn)是依托于相關(guān)的科研院所,以市場(chǎng)為導(dǎo)向、以企業(yè)為主體。支持建立可以開(kāi)展橫向合作、互為支撐、技術(shù)裝備可實(shí)現(xiàn)共享的產(chǎn)業(yè)技術(shù)聯(lián)盟。鼓勵(lì)建立第三方獨(dú)立檢測(cè)中心等公共服務(wù)平臺(tái)。對(duì)單分子測(cè)序、數(shù)字PCR、循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)、microRNA檢測(cè)等新興領(lǐng)域進(jìn)行重點(diǎn)支持。
3.提供金融政策支持對(duì)分子診斷技術(shù)的開(kāi)發(fā)、產(chǎn)品研制和應(yīng)用推廣,建立積極和良性的前、中、后期投資機(jī)制,成立產(chǎn)業(yè)引導(dǎo)基金,給予相關(guān)研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)一定的貸款免息政策,大力支持知識(shí)產(chǎn)權(quán)抵押、入股等,充分體現(xiàn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的價(jià)值。
4.為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新分子診斷產(chǎn)品提供市場(chǎng)通道為更好地幫助國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新分子診斷產(chǎn)品克服在市場(chǎng)推廣環(huán)節(jié)存在的障礙,一是修訂招標(biāo)評(píng)分表,弱化創(chuàng)新產(chǎn)品的市場(chǎng)占有率、用戶(hù)反饋、產(chǎn)品可靠性等評(píng)分指標(biāo),并直接給予創(chuàng)新產(chǎn)品適當(dāng)?shù)募臃?二是針對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新設(shè)備可能承擔(dān)更大的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題,建議政府給予特殊政策,如在采購(gòu)、使用醫(yī)保中鼓勵(lì)采用國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品,支持各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購(gòu)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新產(chǎn)品。
5.提升監(jiān)管水平迅速擴(kuò)大和加強(qiáng)產(chǎn)品評(píng)審和監(jiān)管隊(duì)伍建設(shè),提高評(píng)審和監(jiān)管水平,加快創(chuàng)新產(chǎn)品的審批程序。
(四)重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度及戰(zhàn)略
(1)將專(zhuān)利保護(hù)與對(duì)外貿(mào)易政策相聯(lián)系,將專(zhuān)利保護(hù)作為貿(mào)易談判的非關(guān)稅障礙的重要一環(huán)。
(2)通過(guò)立法,在一些尚未受到法律保護(hù)的高技術(shù)領(lǐng)域設(shè)立專(zhuān)利保護(hù)等。
(五)加快建立嚴(yán)格有效的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)手段與嚴(yán)格的審查管理制度
(1)建議在國(guó)家層面創(chuàng)建一批國(guó)際認(rèn)可的具備可以對(duì)分子診斷產(chǎn)品進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)、通用安全要求測(cè)評(píng)和認(rèn)證資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室或機(jī)構(gòu),建立嚴(yán)格的審查管理機(jī)制。
(2)加強(qiáng)對(duì)審查人員和審查專(zhuān)家的培訓(xùn),迅速提高審查人員和審查專(zhuān)家的素質(zhì)和業(yè)務(wù)水平。
(3)建議從國(guó)家層面鼓勵(lì)第三方分子診斷臨床咨詢(xún)機(jī)構(gòu)的建立。
【作者】清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究中心謝蘭,劉冉,馮娟,邢婉麗,程京
【來(lái)源】中國(guó)工程科學(xué)(2017年第19卷第2期)
【全文整理】奧咨達(dá)