近年醫(yī)院旺盛的檢測需求與IVD（in vitro diagnostic products，體外診斷產(chǎn)品）企業(yè)增長放緩形成鮮明對比，中低端產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重，競爭日益激烈。我們認為兩類企業(yè)能在大浪淘沙中勝出，一類是優(yōu)質(zhì)渠道掌握者，一類是高新技術(shù)開拓者。質(zhì)譜作為臨床檢測中逐步興起的高端領(lǐng)域，代表后者的聲音，未來有望為中國IVD市場注入新活力，被稱為下一個臨床檢測的百億藍海，來自SDi的新報告指出，未來五年臨床質(zhì)譜市場將以7.6%的速度增長。盡管行內(nèi)知名的質(zhì)譜生產(chǎn)廠家如賽默飛世爾、SCIEX、沃特世、鉑金埃爾默均為進口，壟斷了核心技術(shù)，占據(jù)著國內(nèi)主要市場。國內(nèi)越來越多的ICL（第三方獨立醫(yī)學實驗室）如迪安、金域等，和儀器生產(chǎn)廠家如安圖等開始在質(zhì)譜領(lǐng)域加大投入，取得了明顯進步。2019年3月14日，安圖生物“全自動微生物質(zhì)譜檢測系統(tǒng)Autof ms1000”出口韓國，標志著國產(chǎn)質(zhì)譜儀開始進軍國際市場。
趨勢
臨床質(zhì)譜國外應(yīng)用成熟，國內(nèi)迎頭趕上
質(zhì)譜技術(shù) (mass spectrometry) 是通過對化合物分子進行電離，生成不同質(zhì)荷比（m/e）的離子，經(jīng)加速電場的作用進入質(zhì)量分析器。在質(zhì)量分析器中，再利用電場和磁場使發(fā)生相反的速度色散，將它們分別聚焦而得到質(zhì)譜圖。質(zhì)譜圖中的橫坐標表示離子的質(zhì)荷比值，縱坐標表示離子流的強度。
臨床上應(yīng)用相對成熟的質(zhì)譜技術(shù)主要應(yīng)用于微生物鑒定、核酸檢測和蛋白質(zhì)分析等領(lǐng)域，分別是微生物質(zhì)譜、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)和核酸質(zhì)譜(MALDI-TOF)。其中技術(shù)難度較高的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)主要由國外質(zhì)譜廠商巨頭如SCIEX、Waters、賽默飛世爾、島津、安捷倫、布魯克等所壟斷。質(zhì)譜分析作為高端定量檢測分析，在檢測的靈敏度、特異性、分析速度、多指標同時檢測等方面有非常強的優(yōu)勢，臨床上可實現(xiàn)對部分傳統(tǒng)檢測方法的技術(shù)替代。由于核心專利、制造業(yè)工藝等原因，短期生產(chǎn)端仍以進口品牌為主，國產(chǎn)化率不足2%，MALDI-TOF和微生物質(zhì)譜領(lǐng)域僅有部分國內(nèi)廠家取得明顯進展，包括安圖生物、毅新博創(chuàng)和融智生物等。其類似于“基因測序”等高端檢測設(shè)備，國內(nèi)有望率先在服務(wù)端有所突破。
在美國等發(fā)達國家，基于質(zhì)譜技術(shù)開發(fā)出的臨床檢測項目已有數(shù)百項。我國目前仍處于起步階段，知名第三方檢測公司金域檢驗目前提供的臨床質(zhì)譜服務(wù)項目只有70余項；但覆蓋面已經(jīng)比較廣泛，包括微生物鑒定、生化檢驗（激素檢測、藥物濃度監(jiān)測、遺傳性疾病檢測、營養(yǎng)素檢測等) 和分子生物診斷 (蛋白組學、核苷酸多態(tài)性、代謝組學)。
臨床質(zhì)譜技術(shù)在美國的成熟發(fā)展，除了要歸功于上下游供應(yīng)產(chǎn)業(yè)如SCEIX、Agilent等廠家的成熟服務(wù)體系和整個行業(yè)協(xié)會的推動，更離不開行業(yè)政策環(huán)境的支撐。美國采用了有效兼顧監(jiān)管和鼓勵創(chuàng)新的LDT （Laboratory Developed Test）模式。該模式下，只要是有臨床實驗室改進修正案(CLIA)執(zhí)照的實驗室，其研發(fā)的產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)就可以合法進入臨床，合理收費。實驗室取得 CLIA標準相關(guān)認證后，檢測結(jié)果即可用于指導臨床診療。該管理方式自實施以來，得到了患者、醫(yī)院、第三方臨檢中心、保險公司的廣泛認可，目前美國有近 25萬個CLIA實驗室。
我國LDT實驗室開放有限，2017年10月，國家衛(wèi)計委臨檢中心和中華醫(yī)學會檢驗醫(yī)學分會組織臨床質(zhì)譜領(lǐng)域的專家共同起草，在中華檢驗醫(yī)學雜志發(fā)表的《液相色譜-質(zhì)譜臨床應(yīng)用建議》，從而使質(zhì)譜在臨床應(yīng)用上有章可循，行業(yè)規(guī)范尚在初步建立中。
應(yīng)用
質(zhì)譜臨床檢測，IVD百億市場新興領(lǐng)域
全球質(zhì)譜儀市場發(fā)展相對穩(wěn)定，2016年預計設(shè)備市場53億美金，至2021年預計復合增長率約在7.9%，屆時將有望達到77億美元市場規(guī)模。國內(nèi)質(zhì)譜設(shè)備市場尚處于發(fā)展初期，98%左右質(zhì)譜仍為進口品牌，以海關(guān)數(shù)據(jù)估算2016年中國質(zhì)譜儀市場約在4.5億美元左右。
生物醫(yī)藥是質(zhì)譜應(yīng)用的第三大應(yīng)用領(lǐng)域，約占6%，其他則主要用于環(huán)境、半導體等傳統(tǒng)領(lǐng)域的檢測。生物醫(yī)藥，特別是臨床方面的檢測，在國內(nèi)仍處于應(yīng)用開發(fā)的初期。生物醫(yī)藥常用的質(zhì)譜儀類型主要有LC-MS/MS、GCMS、QTOF-MS/Orbitrap、MALDI-TOF，其中LC-MS/MS是臨床檢測的主要應(yīng)用機型。
2008年Waters在國內(nèi)上市的串聯(lián)質(zhì)譜新生兒篩查系統(tǒng)是CFDA批復的最早在臨床應(yīng)用的質(zhì)譜儀，此后幾年包括布魯克、梅里埃、美國AB SCIEX等均在國內(nèi)質(zhì)譜臨床應(yīng)用方面開始布局。國內(nèi)毅新博創(chuàng)、塞爾迪、意誠默迪等也在注冊方面有一定突破，但截至目前國內(nèi)臨床質(zhì)譜仍然基本以進口品牌為主。
相比傳統(tǒng)的免疫檢測，質(zhì)譜檢測在檢測的靈敏度、特異性、分析速度、多指標同時檢測等方面有非常強的優(yōu)勢，在新生兒遺傳代謝病篩查、維生素及激素、治療藥物檢測、微生物鑒定等領(lǐng)域均有較大的發(fā)展?jié)摿Γ覀冾A計質(zhì)譜檢測市場初期將會是一個百億以上的新興市場，市場空間的進一步打開則需要類似美國LDT制度的支持。
主要應(yīng)用領(lǐng)域一：
新生兒遺傳代謝病篩查——22億元市場空間
遺傳代謝病是因維持機體正常代謝所必需的某些由多肽和（或）蛋白組成的酶、受體、載體及膜泵生物合成發(fā)生遺傳缺陷，即編碼這類多肽（蛋白）的基因發(fā)生突變而導致的疾病。新生兒遺傳代謝病篩查旨在早診斷早治療，避免癡呆兒、缺陷兒等不幸發(fā)生。
美國醫(yī)學遺傳學會（ACMG）將54種遺傳疾病納入新生兒篩查項目。其中29種首要疾病和25種次要疾病，廣泛使用LC-MS/MS進行篩查。
國內(nèi)遺傳代謝病享受補助的包括新生兒苯丙酮尿癥（PKU）、先天性甲狀腺功能減低癥（CH），南方部分地區(qū)涉及先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（G-6-PD）等。其他40余項檢查均為自費項目，可根據(jù)家族遺傳病歷史選擇檢查。
質(zhì)譜的一血多檢優(yōu)勢明顯，檢測項目越多綜合成本越低。傳統(tǒng)新生兒遺傳代謝病篩查多采用免疫方法學檢測，一次僅可檢測一種疾病項目，目前各地多采用的模式是在政府補貼項目基礎(chǔ)上再根據(jù)家族遺傳病史自選加項。目前國內(nèi)遺傳病篩查涉及40多項，考慮到?jīng)Q策的父母對家族病史并不甚了解的情況，如需做40多次檢測，綜合費用將高至500-1500元/人次。
質(zhì)譜檢測無需按疾病單病種檢測，僅需一個樣本即可完成對多個檢測項目的篩查。目前各地市場仍處發(fā)展初期，檢測項目有所差別，費用在200-500元/人次區(qū)間。短期相對于3-4項疾病的簡單傳統(tǒng)篩查，費用仍相對較高。但未來隨著新生兒篩查檢測項目的增多，操作和成本優(yōu)勢將越來越明顯。
新生兒代謝遺傳病質(zhì)譜檢測，22億市場空間。2003-2013年期間國內(nèi)年新生兒人數(shù)在1600萬人附近波動，2016年國內(nèi)新生兒人數(shù)1846萬人，考慮二孩放開的沖擊的持續(xù)影響，我們預計未來年新生兒人數(shù)在1800萬人以上。2007年全國新生兒平均篩查率39%，2010年超過50%，我們預計2016年篩查率達到近70%。在質(zhì)譜檢測40%滲透率，300元/人均費用假設(shè)前提下，市場空間約22億元，我們預計未來隨著質(zhì)譜檢測滲透率的提升，潛在空間廣闊。
主要應(yīng)用領(lǐng)域二：
維生素D檢測——76億元以上市場空間
維生素D是重要健康指標，國內(nèi)檢測尚未普及。維生素D是類固醇衍生物，又可細分為維生素D2和維生素D3，在人體內(nèi)通過促進腸道內(nèi)鈣磷吸收、提高腎小管對鈣磷吸收增加血鈣濃度，并在血鈣過低時，配合甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）促進鈣磷從骨骼中釋放。
長期維生素D缺乏會導致佝僂病、骨質(zhì)疏松、骨軟化等疾病，近年研究也表明維生素D缺乏與腫瘤、高血壓、糖尿病等并發(fā)癥有一定聯(lián)系。定期檢測維生素D水平對疾病預防有重要意義，部分歐美國家已將維生素D納入常規(guī)體檢。
質(zhì)譜法是維生素D檢測的金標準。體內(nèi)維生素D2和維生素D3經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運至肝臟，在肝酶作用想轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D（25（OH）D），再轉(zhuǎn)運到腎臟，第二次羥化成1,25（OH）2D。人體內(nèi)維生素D2含量相對較低，傳統(tǒng)方法如放射免疫、競爭蛋白結(jié)合法、化學發(fā)光發(fā)等通過檢測血清25（OH）D總量測試體內(nèi)維生素D總量，特異性及抗基質(zhì)干擾能力差，無法做到同時檢測25（OH）D2和25（OH）D3，因此無法準確反映維生素D情況，這也是國內(nèi)維生素D檢測未廣泛開展的主因之一。串聯(lián)質(zhì)譜法是目前全球公認檢測維生素D的金標準。
維生素D檢測適用廣泛，質(zhì)譜檢測76億元以上市場。
檢測適應(yīng)癥廣泛。理論上與維生素D相關(guān)聯(lián)的疾病或潛在疾病均需要維生素D的檢測，主要包括：1）骨量丟失或高風險患者，包括骨質(zhì)疏松、骨軟化或佝僂病、骨折、近期伴跌倒的老年人；2）內(nèi)源性維生素D生成不足，包括長期臥床、日光照射減少或深色皮膚人群；3）維生素代謝不正?；颊撸ǚ逝只颊?、懷孕和哺乳期、激素治療、吸收不良綜合癥、肝功能衰竭、肉芽腫、慢性腎病患者和腎移植患者。
質(zhì)譜檢測市場76億元以上。實際操作過程中維生素D的檢測以圍產(chǎn)期婦女、新生兒、中老年人為主。傳統(tǒng)維生素D檢測依據(jù)不同等級醫(yī)院與方法學，費用在100-200元。我們假設(shè)維生素D檢測費用150元/人次，圍產(chǎn)婦女、新生兒、60歲以上老人滲透率分別為40%、40%、5%。則維生素D的質(zhì)譜檢測至少76億人民幣以上市場。
主要應(yīng)用領(lǐng)域三：
微生物診斷——21億元市場空間
微生物診斷指的是通過病原學和藥物敏感性分析為臨床傳染性疾病的預防、診斷、治療與療效觀察提供依據(jù)。傳統(tǒng)微生物快速診斷包括三種方法：
1）樣品的直接檢測，例如PCR檢測；
2）菌體富集后檢測；
3）分離培養(yǎng)后檢測。
幾分鐘出結(jié)果，時間優(yōu)勢明顯。由于傳統(tǒng)的檢測方法需要菌種的篩選、培養(yǎng)等過程，實驗時間需要數(shù)天不等，耗時耗力，且實驗操作較為繁瑣。質(zhì)譜法的微生物檢測在等候時間上有非常明顯的優(yōu)勢，且一次實驗可同時多個樣本檢測，準確率與檢測通量均有大幅的提升，未來替代空間廣闊。
21億元技術(shù)升級替代空間。2016年國內(nèi)微生物檢測試劑市場約13億，參照金域醫(yī)學披露的分項毛利率，我們預計行業(yè)微生物檢測毛利率約在35%，則2016年微生物檢測市場約20億元?？紤]到質(zhì)譜檢測未來的滲透率提升（30%）及一倍左右的價格因素，我們預計2020年質(zhì)譜的微生物檢測市場約在21億元左右。
主要應(yīng)用領(lǐng)域四：
藥物檢測——6億元市場空間
藥物檢測（therapeutic drug monitoring,簡稱TDM），即治療藥物檢測，是指在臨床藥物治療過程中，觀察藥物療效同時，采集血藥濃度（或尿液、唾液等），結(jié)合藥代動力學和藥效學，優(yōu)化給藥方案，達到滿意療效和避免毒副反應(yīng)的目的。
質(zhì)譜法是精度最高的血藥濃度檢測方法。血藥濃度是TDM的主要參考指標，目前血藥濃度檢測的主要方法有光譜法、免疫法、色譜法、質(zhì)譜法等，其中質(zhì)譜法可理解為是色譜法的升級，即質(zhì)譜作為分析器處理色譜層析后的樣品。相比于傳統(tǒng)方法而言，質(zhì)譜法是更為靈敏與精準的檢測方式，同樣的對于前期的設(shè)備投入與人員的操作要求都比較高。成本因素是其大范圍推廣的最主要原因。
理論上需要進行TDM的藥物主要有，1）治療指數(shù)低、安全范圍窄，毒性反應(yīng)強的藥物；2）藥代動力學個體差異大的藥物；3）非線性動力學特征的藥物；4）長期實用且不容易很快判斷療效的藥物等。
國內(nèi)TDM發(fā)展仍處于初期階段，現(xiàn)有臨床指南可借鑒的有2011年《AGNP精神科治療藥物監(jiān)測共識指南：2011》明確的128個精神類藥物；2015年中華醫(yī)學會分會臨床藥理學組《兒童治療性藥物監(jiān)測專家共識》確定的15種藥品等。
6億元市場空間。我們預計國內(nèi)精神類質(zhì)譜檢測市場約5.4億元，器官移植免疫抑制用藥質(zhì)譜檢測市場約300萬，加上其他小類用藥市場總計約6億元。計算如下：
精神類市場5.4億元。2014年，國家衛(wèi)計委登記在冊嚴重精神障礙患者約429.7萬人，預計至2016年達到450萬人，假設(shè)每年服藥周期3次，每周期檢測4次，每次費用100元，質(zhì)譜檢測滲透率10%，則市場5.4億元。
器官移植市場300萬元。中國人體器官捐獻管理中心截至2017年11月底，共實現(xiàn)器官捐獻1.46萬例子，預計全年1.5萬例子，假設(shè)每年檢測20次，每次費用100元，質(zhì)譜檢測滲透率10%，則市場約300萬元。
結(jié)語：
目前國內(nèi)政策層面對質(zhì)譜檢測的臨床應(yīng)用仍處試探階段。類比傳統(tǒng)Car-T技術(shù)、基因測序等創(chuàng)新技術(shù)在醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用，“一管即死一放則亂”仍然是政府面臨的兩難，我們預計質(zhì)譜的臨床檢測同樣將經(jīng)歷一個“管”“放”逐步磨合的過程。
CFDA近兩年就質(zhì)譜在臨床檢測方面的應(yīng)用已有所放開，衛(wèi)生部對新生兒疾病篩查規(guī)范推動MS-MS的應(yīng)用；國家質(zhì)檢總局與國標局對Maldi-TOF MS通則的制定則在一定程度上推動了其在微生物檢測領(lǐng)域的發(fā)展。
質(zhì)譜臨床應(yīng)用空間的進一步打開，我們?nèi)孕璩掷m(xù)關(guān)注LDT制度的放開與物價部門的態(tài)度。對于質(zhì)譜未來的臨床應(yīng)用管理，我們預計大概率仍將由CFDA負責設(shè)備的注冊審批與管理，并由其他部委協(xié)助其發(fā)展。其中中華醫(yī)學協(xié)會對LDT認證指南制度的進度/廣度以及CFDA對期開放程度將直接關(guān)系到未來質(zhì)譜臨床應(yīng)用市場的想象空間；而物價局在基于醫(yī)保困境下對新技術(shù)推廣的支持仍將是限制其實際應(yīng)用領(lǐng)域不得不考慮的因素。整體趨勢向好，具體影響還需要后續(xù)觀察。
