1 我國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展現(xiàn)狀

2016年，在化學(xué)藥品新注冊(cè)分類改革方案中，我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)首次正式提出“創(chuàng)新藥”概念，定義為“在中國(guó)境內(nèi)外未上市的藥品”，范圍由“中國(guó)新”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;全球新”。從藥品注冊(cè)分類看，即指新化學(xué)藥品注冊(cè)1類。結(jié)合《藥品注冊(cè)管理辦法》( 局令第28號(hào) ) 中生物制品的定義，考慮到中藥主要依據(jù)中醫(yī)理論進(jìn)行治療，與化學(xué)藥品、生物制品存在一定差異，因此本文討論的創(chuàng)新藥主要指1類化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 ( 簡(jiǎn)稱“化藥創(chuàng)新藥”)、原1.1類及原1.2類化學(xué)藥品、1類生物制品創(chuàng)新藥 ( 簡(jiǎn)稱“生物藥創(chuàng)新藥”)。通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(Center for Drug evaluation，CDE) 受理品種目錄，檢索申請(qǐng)類型為新藥的藥品申請(qǐng)，整理出2008—2018年受理的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。以藥品受理號(hào)件數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，臨床申請(qǐng)和上市申請(qǐng)共計(jì)2 155件，并結(jié)合中國(guó)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè) (CPM) 數(shù)據(jù)庫，從創(chuàng)新藥臨床申報(bào)數(shù)量、上市申報(bào)數(shù)量、化學(xué)藥申報(bào)治療大類、創(chuàng)新藥獲批上市品種及數(shù)量、上市品種的審批時(shí)間、申報(bào)主體等方面多維度深入分析我國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展現(xiàn)狀。

1.1 創(chuàng)新藥申報(bào)情況

2008—2018年，我國(guó)創(chuàng)新藥臨床申報(bào)數(shù)量總體呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，具體如圖1所示。2017年化藥創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn) (IND) 申請(qǐng)數(shù)量達(dá)到頂峰303件，同比增長(zhǎng)48.5％；2018年有所下降，但與2008年相比，化學(xué)藥IND增加6倍多。2013—2016年，生物藥IND申報(bào)數(shù)量始終保持在30多件。2017年生物藥IND數(shù)量大幅增加，同比增長(zhǎng)117.6％，2018年繼續(xù)增長(zhǎng)至112件，突破三位數(shù)。2018年申報(bào)的生物藥IND主要集中在抗體類、融合蛋白類、CAR-T類等高端生物療法。

 

創(chuàng)新藥完成臨床研究后，即可提交新藥上市申請(qǐng) (NDA)，NDA獲批意味著一個(gè)創(chuàng)新藥成功上市。如圖2所示，2008—2018年，國(guó)產(chǎn)化藥創(chuàng)新藥NDA數(shù)量呈現(xiàn)階段性波動(dòng)，2018年迎來第3次峰值 ，較2017年同比增長(zhǎng)61.9％。生物藥NDA方面，2018年突破兩位數(shù)至11件，同比增長(zhǎng)4.5倍。而在這11件受理號(hào)中，特瑞普利單抗和信迪利單抗已獲批上市，其余品種包括百濟(jì)神州開發(fā)的替雷利珠單抗、恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的卡瑞利珠單抗等。這意味著，未來我國(guó)將迎來國(guó)產(chǎn)生物創(chuàng)新藥的上市收獲期。

 

2008—2018年化學(xué)創(chuàng)新藥共申報(bào)1 689件，申報(bào)數(shù)量最多的5個(gè)治療大類為抗腫瘤藥、抗感染藥、內(nèi)分泌及代謝調(diào)節(jié)用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥和心血管系統(tǒng)用藥，占比分別為43.5％、13.9％、7.6％、5.8％、4.1％，詳見圖3。

 

1.2 我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)上市情況

2008—2018年，我國(guó)一共批準(zhǔn)了36個(gè)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥 ( 以品種計(jì) )，其中化藥創(chuàng)新藥20個(gè)，生物藥創(chuàng)新藥16個(gè)，具體如圖4、表1、表2所示。20個(gè)化學(xué)創(chuàng)新藥共涉及7個(gè)治療大類，其中抗腫瘤藥占40.0％(8個(gè) )，抗感染藥占30.0％(6個(gè) )，血液和造血系統(tǒng)用藥占10.0％(2個(gè) )，其余骨骼與肌肉用藥、呼吸系統(tǒng)藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、心血管系統(tǒng)用藥分別占5.0％。16個(gè)生物藥創(chuàng)新藥共涉及6個(gè)治療大類，其中抗感染藥占56.3％(9個(gè) )，抗腫瘤藥占18.8％(3個(gè) )，其余感覺器官用藥、免疫調(diào)節(jié)劑、內(nèi)分泌及代謝調(diào)節(jié)用藥、血液和造血系統(tǒng)用藥各占6.3％。

 

 

 

對(duì)這36個(gè)創(chuàng)新藥的NDA審評(píng)審批時(shí)限進(jìn)行分析，通過NDA承辦時(shí)間與最終批準(zhǔn)上市時(shí)間之差計(jì)算，并按每個(gè)月30天的標(biāo)準(zhǔn)估算，以M(月)表示。排除2個(gè)無法確定承辦日期的品種后，實(shí)際計(jì)算的品種包括18個(gè)化藥創(chuàng)新藥和16個(gè)生物藥創(chuàng)新藥。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，化學(xué)創(chuàng)新藥NDA受理至最終獲批上市平均時(shí)間約25.4 M( 中位數(shù)為23.6 M)，生物創(chuàng)新藥約為24.0 M( 中位數(shù)為21.0 M)。而今，在我國(guó)開展“證照分離”改革的背景下，2018年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出將新藥上市許可審批時(shí)間壓縮三分之一[2]，因此預(yù)計(jì)未來創(chuàng)新藥上市審批速度將進(jìn)一步加快。

1.3 我國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展模式

2008—2018年，創(chuàng)新藥IND和NDA的申報(bào)主體以制藥企業(yè)、科研院所和大學(xué)為主，按受理號(hào)數(shù)量統(tǒng)計(jì)，制藥企業(yè)申報(bào)的數(shù)量最多。其中，恒瑞醫(yī)藥以126件的申報(bào)數(shù)量遠(yuǎn)超其他申報(bào)主體，創(chuàng)新活力顯著。進(jìn)一步分析申報(bào)數(shù)量TOP30的申報(bào)主體，具體見圖5，可分為以下3類 ：(1) 大型創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，這類企業(yè)早期通過與科研院所、大學(xué)合作開發(fā)新藥，由仿制向仿創(chuàng)、逐步向創(chuàng)新過度，企業(yè)重視研發(fā)團(tuán)隊(duì)建設(shè)，新藥研發(fā)投入大，在化藥和生物藥領(lǐng)域均有布局，現(xiàn)階段企業(yè)的創(chuàng)新藥管線已初具規(guī)模的代表企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、東陽光藥業(yè)、豪森藥業(yè)、正大天晴、復(fù)星醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等。(2)中小型創(chuàng)新型企業(yè)，專注于某一治療領(lǐng)域，以抗腫瘤藥物為主，研發(fā)能力一流，研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員具有海外科研背景或者跨國(guó)制藥企業(yè)背景，新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富。通過金融市場(chǎng)獲得資金支持，以自主研發(fā)、引進(jìn)開發(fā) ( 如license-in)、合作外包等多種方式開發(fā)新藥。代表企業(yè)有和記黃埔、百濟(jì)神州、卡南吉、再鼎醫(yī)藥等。(3) 科研院所和大學(xué)，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、中國(guó)藥科大學(xué)、沈陽藥科大學(xué)、四川大學(xué)研發(fā)活力較強(qiáng)，通常與企業(yè)共同進(jìn)行創(chuàng)新藥開發(fā)。

 

1.4 我國(guó)創(chuàng)新藥納入國(guó)家醫(yī)藥目錄的情況

我國(guó)現(xiàn)行的國(guó)家醫(yī)保目錄是《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄 (2017年 版 ) 》，因此我們主要統(tǒng)計(jì)2017年批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保目錄的情況。在2008—2016年批準(zhǔn)上市的13個(gè)化學(xué)藥創(chuàng)新藥中，有9個(gè)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄 ；14個(gè)生物藥創(chuàng)新藥中，有6個(gè)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。在我國(guó)，新藥談判是創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保目錄的主要途徑，隨著醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制的完善，未來符合醫(yī)保目錄要求的創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保目錄的速度將加快，抗腫瘤藥物、罕見病藥物、兒童用藥等品種會(huì)被優(yōu)先考慮納入醫(yī)保目錄。

2 我國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展趨勢(shì)

2.1 以臨床價(jià)值為導(dǎo)向

我國(guó)疾病譜由急性傳染病轉(zhuǎn)變?yōu)槁苑莻魅拘约膊?( 慢性病 )，心腦血管疾病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等成為主要死因。近年來，我國(guó)慢性病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，慢性病患者數(shù)量達(dá)3.7億人[3]，而由慢性疾病導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)占總疾病負(fù)擔(dān)近70％[4]。因此，從臨床需求來看，未來我國(guó)的創(chuàng)新藥研發(fā)將主要集中在惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等慢性病領(lǐng)域，同時(shí)抗感染藥仍將保持一定比例。

2.2 呈現(xiàn)多學(xué)科交叉融合的特點(diǎn)

2017年全球藥物暢銷前10位中，生物大分子藥物占據(jù)6席，生命科學(xué)、生物技術(shù)的迅猛發(fā)展推動(dòng)了生物藥的發(fā)展。繼分子生物學(xué)、基因組學(xué)引發(fā)的兩次生命科學(xué)技術(shù)革命之后，第3次革命將由生命科學(xué)、物理科學(xué)、工程學(xué)、信息科學(xué)等學(xué)科間的交叉融合、匯合發(fā)展引發(fā)，創(chuàng)新模式將呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)化和全球化發(fā)展的特點(diǎn)[5]。基因編輯技術(shù)、腫瘤免疫療法、大數(shù)據(jù)、人工智能、3D打印技術(shù)等多領(lǐng)域交叉融合將進(jìn)一步推動(dòng)新藥研發(fā)。

2.3 開放式創(chuàng)新成為主流

開放式創(chuàng)新成為醫(yī)藥研發(fā)的主流趨勢(shì)[6]。制藥企業(yè)從外部獲得互補(bǔ)性資源 ( 資金、新藥研發(fā)技術(shù)、新藥研發(fā)平臺(tái)、生產(chǎn)產(chǎn)地等 )，縮短研發(fā)時(shí)間，降低研發(fā)和生產(chǎn)成本，加速創(chuàng)新藥進(jìn)入市場(chǎng)。比如在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，在上市許可持有人 (marketing authorization holder，MAH) 制度試點(diǎn)下，制藥企業(yè)可以委托生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)創(chuàng)新藥的生產(chǎn)，如和記黃埔的呋喹替尼、歌禮藥業(yè)的丹諾瑞韋鈉均委托藥明康德子公司上海合全藥業(yè)來負(fù)責(zé)生產(chǎn)，省去了自建廠房和生產(chǎn)線的資金投放以及時(shí)間，從而加速新藥上市。另外，制藥企業(yè)、大學(xué)、科研院所、合同研究組織 (contract research organization，CRO) 之間的合作開發(fā)，通過風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)后可以降低創(chuàng)新藥風(fēng)險(xiǎn)和成本。

3 對(duì)創(chuàng)新藥研發(fā)和監(jiān)管的建議

3.1 立足臨床價(jià)值，錯(cuò)位研發(fā)

抓住生物技術(shù)革命的機(jī)遇，制藥企業(yè)可以尋求跨組織合作，加強(qiáng)與科研院所、大學(xué)、研發(fā)外包組織合作，分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，加速研發(fā)進(jìn)程 ；跨領(lǐng)域創(chuàng)新或者與跨領(lǐng)域組織合作，在學(xué)科交叉處尋求創(chuàng)新，取得突破，如人工智能與新藥發(fā)現(xiàn)的融合，大數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)研究的融合等 ；跨國(guó)性合作，立足全球，在全球范圍內(nèi)尋求合作，從海外獲得許可品種，取得開發(fā)權(quán)，將外部知識(shí)內(nèi)化，提升研發(fā)能力。對(duì)于大型制藥企業(yè)，制定化學(xué)創(chuàng)新藥和生物創(chuàng)新藥雙輪驅(qū)動(dòng)模式，注重研發(fā)團(tuán)隊(duì)的引進(jìn)和培養(yǎng)，及時(shí)占領(lǐng)生物制藥制高點(diǎn)。對(duì)于創(chuàng)新中小型企業(yè)，采用輕資產(chǎn)模式，通過VIC( 風(fēng)險(xiǎn)投資+知識(shí)產(chǎn)權(quán)+外包 )模式孵化創(chuàng)新藥。

3.2 優(yōu)化創(chuàng)新藥審評(píng)體系，提高可及性

藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以通過與產(chǎn)學(xué)研界合作加深監(jiān)管科學(xué)研究，優(yōu)化政策工具，加強(qiáng)新藥研發(fā)技術(shù)指南體系建設(shè)，完善溝通交流機(jī)制，為企業(yè)提供研發(fā)與注冊(cè)指導(dǎo)，形成激發(fā)創(chuàng)新活力的審評(píng)審批機(jī)制，加快創(chuàng)新藥上市。針對(duì)罕見病用藥、兒童用藥，設(shè)立特定的激勵(lì)措施，科學(xué)簡(jiǎn)化審評(píng)模式，促進(jìn)企業(yè)投資研發(fā)。此外，隨著創(chuàng)新主體多元化、研發(fā)活動(dòng)合作網(wǎng)絡(luò)化，各級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)區(qū)域協(xié)作監(jiān)管，推動(dòng)檢查結(jié)果互認(rèn)，促進(jìn)創(chuàng)新藥研發(fā)。