最近，蒙國宇教授團(tuán)隊再次在Nature Communications上發(fā)表題目為"B1 oligomerization regulates PML nuclear body biogenesis and leukemogenesis"的最新研究成果。這些系列研究發(fā)現(xiàn)在PML-RING結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的四聚的基礎(chǔ)上，PML-B1box結(jié)構(gòu)域能夠介導(dǎo)一種前所未有的寡聚化模式，進(jìn)而形成PML核體。同時，研究者通過轉(zhuǎn)基因小鼠和單細(xì)胞技術(shù)進(jìn)一步證實了蛋白寡聚在白血病發(fā)病的重要意義，為后續(xù)的靶向治療提供新的思路。
急性早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（PML）是構(gòu)成PML核體的主要組成成分。PML核體是直徑為0.1-2mm的顆粒狀復(fù)合物附著于核基質(zhì)上，研究表明PML核體在DNA損傷反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞衰老以及血管生成等途徑中扮演著十分重要的角色。并且PML核體招募120多種不同的伙伴蛋白如DAXX、SP100、SUMO等相互作用形成“PMLinteractosome”，進(jìn)一步通過蛋白翻譯后修飾作用如SUMO化、磷酸化、乙?；蕊@著影響伙伴蛋白在細(xì)胞中的功能。這些把PML核體推向細(xì)胞信號通路的中心位置。
急性早幼粒細(xì)胞白血病APL曾因發(fā)病病程短并且出血嚴(yán)重被視為最兇險的急性白血病。而臨床上三氧化二砷和全反式維甲酸聯(lián)合用藥的發(fā)現(xiàn)使得APL成為唯一可以治愈的白血病，故此APL的發(fā)病機理以及靶向治療機制一直是研究人員的關(guān)注熱點，有待為其他白血病和腫瘤治療提供良好借鑒。APL的發(fā)病分子機制是第15和17號染色體發(fā)生易位形成PML/RARa融合癌基因，一方面由于破壞了PML核體的正常功能；另一方面即PML/RARa癌蛋白本身的功能障礙。
在最新的這篇研究中，研究人員通過X射線晶體衍射技術(shù)成功解析了PML-B1box結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)，并且首次提純到PML大片段，利用PML大片段首次在溶液觀察到PML核體的動態(tài)組裝模式。并且通過對ATO的反應(yīng)進(jìn)一步探究了RING和B1-box聚合的先后順序，提出RING四聚體形成可能先于B1的寡聚化，即RING先形成四聚體進(jìn)而B1再形成更高程度的聚合,從而加深了對PML組裝機制的了解。
圖1. PML-B1box的網(wǎng)狀寡聚機制。
為了進(jìn)一步探究聚合與APL發(fā)生的關(guān)系，研究人員通過轉(zhuǎn)基因動物實驗及單細(xì)胞測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，PML-B1box的寡聚化對于APL的發(fā)病至關(guān)重要。并且通過單細(xì)胞RNA測序篩選到一大批聚合影響發(fā)病的新基因，并且其中的Trib3以及Atf5曾被報道在AML病人中高表達(dá)。這些新基因的發(fā)現(xiàn)為后續(xù)研究工作者探究聚合影響發(fā)病提供新的方向。更重要的是，該文首次提出了癌蛋白的寡聚可以作為靶向治療的新思路，“In light of the single cellRNA sequencing results presented here, it might be reasonable to consideroligomerization as an important leukemogenic regulator in these drivers. One ofthe important research avenues in the future is to investigate whether/how theoncogenic oligomerization might influence the maintenance of theleukemia-initiating cancer cells. If this is the case, the oncogenicoligomerization might represent a valuable target for future therapeuticexploration beyond APL”。
圖2. B1-box介導(dǎo)的PML-RARa寡聚化對于APL的發(fā)生至關(guān)重要a. PML-RARa（PR）和PML-RARaF158E（PR F158E）轉(zhuǎn)基因小鼠的生存曲線。b.單細(xì)胞RNA測序分析。c.PR寡聚化介導(dǎo)的靶基因轉(zhuǎn)錄激活的熱圖。
蒙國宇教授為文章的通訊作者。博士生李玉文、馬曉丹、陳志明、武海燕和王鵬然為文章的共同第一作者。該研究獲得國家自然科學(xué)基金、上海市科委重點、教委高峰高原基金、東方學(xué)者基金等項目以及上海同步輻射光源BL19U2、BL17U等線站的支持。
蒙國宇團(tuán)隊
通訊作者簡介：
蒙國宇，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院教授(PI)?，F(xiàn)為東方學(xué)者特聘教授，醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點實驗室課題組長，教育部“新世紀(jì)人才”人選，上海市教育委員會“高峰高原”臨床學(xué)科建設(shè)計劃第一批入選者，上海交通大學(xué) “系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心”首批固定PI。近年來以通訊作者/獨立PI身份在包括《Nature Communications》（2019， 2018）, 《Leukemia》（2019，2018），《eLife》（2017），《Blood》（2013），《EMBO J》（2011）在內(nèi)的國際高水平期刊發(fā)表論文25篇，被引證數(shù)達(dá)～1000次。作為負(fù)責(zé)人主持國家自然科學(xué)基金及省部級科研項目11余項。帶領(lǐng)團(tuán)隊先后獲得明治生命科學(xué)獎“優(yōu)秀獎”和上海醫(yī)學(xué)獎三等獎。
