月4日，中國學(xué)者在Nature連續(xù)發(fā)表了6項成果，涉及生命科學(xué)，天文學(xué)，地球科學(xué)等不同的領(lǐng)域，iNature系統(tǒng)介紹這些成果：【1】混合譜系白血?。∕LL）家族的甲基轉(zhuǎn)移酶 - 包括MLL1，MLL2，MLL3，MLL4，SET1A和SET1B-在賴氨酸4（H3K4）上實現(xiàn)組蛋白H3的甲基化，并且在造血，脂肪生成和發(fā)育中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵和獨(dú)特的作用。目前關(guān)于MLL活性調(diào)節(jié)的知識僅限于組蛋白H3肽的催化，以及H3K4甲基標(biāo)記如何沉積在核小體上的知識知之甚少。2019年9月4日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第九人民醫(yī)院Huang Jing（第一單位為中科院上海生化細(xì)胞所）在Nature 在線發(fā)表題為“Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases”的研究論文，該研究報告人類MLL1和MLL3催化模塊與核小體核心顆粒（含有H2BK120ub1或未修飾的H2BK120）的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)證明MLL1和MLL3復(fù)合物都與核小體的組蛋白折疊和DNA區(qū)域廣泛接觸，這樣可以輕松獲得組蛋白H3尾部，這對于H3K4的有效甲基化至關(guān)重要。H2B-綴合的泛素化的蛋白直接結(jié)合RBBP5，利于MLL1或MLL3與核小體之間的結(jié)合。MLL1和MLL3復(fù)合物在WDR5，RBBP5和MLL1（或相應(yīng)的MLL3）亞基之間的界面處顯示不同的結(jié)構(gòu)組織，這解釋了WDR5在調(diào)節(jié)兩種酶的活性中的相反作用。這些發(fā)現(xiàn)改變了我們對在核小體水平上調(diào)節(jié)MLL活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的理解，并突出了核小體調(diào)節(jié)在組蛋白尾部修飾中的關(guān)鍵作用。最后，英國弗朗西斯克里克研究所Steven J. Gamblin在Nature 發(fā)表題為”A key to unlocking chromatin revealed by complex structures“的點(diǎn)評文章，該文章系統(tǒng)總結(jié)了該研究的成果，同時指出了未來的研究應(yīng)該揭示這種復(fù)合物的動態(tài)結(jié)合模式的生物學(xué)相關(guān)性。【2】分子時鐘估計預(yù)測，在冰凍期或埃迪卡拉時期，雙翅目動物會發(fā)生分歧，并且在埃迪卡拉時期結(jié)束之前，許多雙翅目的分支已經(jīng)分化。兩側(cè)對稱性動物起源代表了一種改變地球系統(tǒng)的進(jìn)化創(chuàng)新。然而，除了少數(shù)例外，大多數(shù)已故埃迪卡拉ichnofossoss的生產(chǎn)者都是未知的，這導(dǎo)致了身體和痕跡化石記錄之間的斷開。2019年9月4日，中國科學(xué)院南京地質(zhì)古生物研究所袁訓(xùn)來及弗吉尼亞理工大學(xué)地球科學(xué)系Shuhai Xiao共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“Death march of a segmented and trilobate bilaterian elucidates early animal evolution”的研究論文，該研究描述了晚期埃迪卡拉時期（可追溯到551-539百萬年前）的兩側(cè)對稱性動物化石，研究人員將其命名為Yilingia spiciformis。這個尸體化石隨著動物在死亡游行中產(chǎn)生的蹤跡而被保存。Yilingia是一個細(xì)長的分段雙面體，具有重復(fù)的三葉形體單元，每個單元由一個中央葉和兩個后指向的側(cè)翼組成，表明體和片段的極性。 Yilingia可能與panarthropods或annelids有關(guān)，并揭示了兩側(cè)對稱性動物的分割起源。作為為數(shù)不多的Ediacaran動物之一，證明它已經(jīng)產(chǎn)生了長而連續(xù)的小徑，Yilingia提供了對負(fù)責(zé)Ediacaran微量化石的動物身份的見解。【3】類星體是星系中心（或核）特別明亮的物體，被認(rèn)為是通過將氣體吸收到超大質(zhì)量黑洞周圍的圓盤中產(chǎn)生的。然而，對實際到達(dá)吸積盤的流入的明確觀察是難以捉摸的。2019年9月4日，中國極地研究中心周宏巖，中國科學(xué)院國家天文臺袁為民及中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王挺貴共同通訊在Nature 在線發(fā)表題為“Fast inflows as the adjacent fuel of supermassive black hole accretion disks in quasars”的研究論文，該研究報告在類星體樣本中檢測到紅移的氫和氦原子的寬吸收線。線條顯示寬范圍的多普勒速度，從零到紅移連續(xù)延伸，高達(dá)每秒約5,000公里。研究人員將此解釋為氣體向內(nèi)運(yùn)動的速度與接近黑洞的自由落體速度相當(dāng)，將最快的氣體限制在黑洞的10,000重力半徑內(nèi)。【4】剪接體在剪接循環(huán)期間順序形成E，A，前B，B，Bact，B *，C，C *，P和ILS復(fù)合物。除釀酒酵母（酵母）之外的所有剪接體復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)在剪接周期的后期階段提供了有價值的信息。然而，缺乏對E復(fù)合物形成的結(jié)構(gòu)和機(jī)理理解，E復(fù)合物是引發(fā)剪接循環(huán)的最早事件。因此，目前尚不清楚剪接機(jī)器如何準(zhǔn)確定義內(nèi)含子和外顯子。2019年9月4日，美國加州大學(xué)洛杉磯分校周正洪及科羅拉多大學(xué)Zhao Rui共同通訊在Nature 在線發(fā)表題為“A unified mechanism for intron and exon definition and back-splicing”的研究論文，該研究報告了在內(nèi)含子上組裝的酵母剪接體E復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，提供了剪接周期中最早事件的圖譜，其將pre-mRNA轉(zhuǎn)化為剪接。 E復(fù)合物結(jié)構(gòu)表明相同的剪接體可以跨越外顯子組裝，并且它要么重構(gòu)以跨越內(nèi)含子用于規(guī)范線性剪接（通常在短外顯子上）或催化反向剪接以產(chǎn)生環(huán)狀RNA（在長外顯子上）。這個簡單的模型在所有真核生物中通過相同的剪接體統(tǒng)一內(nèi)含子定義，外顯子定義和反向剪接，并且應(yīng)該激發(fā)許多其他系統(tǒng)中的實驗以理解這些過程的機(jī)制和調(diào)節(jié)。【5】甲型流感病毒是季節(jié)性流行病的原因，大流行病可能是由新型人畜共患A型流感病毒傳播給人類造成的。甲型流感病毒含有分段的負(fù)義RNA基因組，其由PB1，PB2和PA亞基組成的病毒RNA依賴性RNA聚合酶（FluPolA）轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。盡管先前已報道過蝙蝠甲型流感病毒FluPolA的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，但尚無人和禽流感FluPolA的完整結(jié)構(gòu)。2019年9月4日，英國牛津大學(xué)Jonathan M. Grimes及Ervin Fodor（Haitian Fan為第一作者）共同通訊在Nature在線發(fā)表題為"Structures of influenza A virus RNA polymerase offer insight into viral genome replication"的研究論文，該研究使用晶體學(xué)和冷凍電子顯微鏡，確定人類甲型流感（H3N2）和禽流感A （H5N1）病毒的FluPolA結(jié)構(gòu)，分辨率為3.0 -4.3Å（存在或不存在cRNA或vRNA模板）。在溶液中，F(xiàn)luPolA通過PA亞基的C末端結(jié)構(gòu)域，PB1的拇指亞結(jié)構(gòu)域和PB2的N1亞結(jié)構(gòu)域形成異源三聚體的二聚體。與cRNA模板結(jié)合的單體FluPolA的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)揭示了二聚體界面處3'cRNA的結(jié)合位點(diǎn)。另外，研究人員還顯示干擾FluPolA二聚化的納米抗體抑制vRNA的合成，并因此抑制病毒在感染細(xì)胞中的復(fù)制。該研究提供了醫(yī)學(xué)相關(guān)FluPolA的高分辨率結(jié)構(gòu)，以及對病毒RNA基因組復(fù)制機(jī)制的見解。此外，該工作確定了FluPolA中可能成為抗病毒藥物開發(fā)的系列靶標(biāo)。【6】催化DNA中CpG甲基化的酶，包括DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1），3A（DNMT3A）和3B（DNMT3B），對于哺乳動物組織發(fā)育和體內(nèi)平衡是必不可少的。然而，控制基因間DNA甲基化的建立和維持的機(jī)制仍然知之甚少。Tatton-Brown-Rahman綜合征（TBRS）是一種兒童過度生長障礙，由DNMT3A中的種系突變定義。 TBRS與Sotos綜合征（由NSD1的單倍不足引起的臨床特征引起，NSD1是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，催化組蛋白H3在K36（H3K36me2）的二甲基化），這表明這兩種疾病之間存在機(jī)制聯(lián)系 。2019年9月4日，美國哥倫比亞大學(xué)Lu Chao，加拿大麥吉爾大學(xué)Jacek Majewski及洛克菲勒大學(xué)C. David Allis共同通訊在Nature在線發(fā)表題為"The histone mark H3K36me2 recruits DNMT3A and shapes the intergenic DNA methylation landscape"的研究論文，研究人員報告NSD1介導(dǎo)的H3K36me2是在基因間區(qū)域募集DNMT3A和維持DNA甲基化所必需的。全基因組分析顯示DNMT3A的結(jié)合和活性與常染色質(zhì)的非編碼區(qū)域的H3K36me2共定位。在小鼠細(xì)胞中遺傳缺失Nsd1及其旁系同源物Nsd2導(dǎo)致DNMT3A重新分布至H3K36me3修飾的基因體并且減少基因間DNA的甲基化。來自患有Sotos綜合征和NSD1突變體腫瘤的患者的血液樣品也表現(xiàn)出基因間DNA的低甲基化。 DNMT3A的PWWP結(jié)構(gòu)域在體外顯示H3K36me2和H3K36me3的雙重識別，對H3K36me2具有更高的結(jié)合親和力，其被TBRS衍生的錯義突變消除?？傊?，該研究揭示了一種跨染色質(zhì)調(diào)節(jié)途徑，它將異常的基因間CpG甲基化與人類腫瘤和發(fā)育過度生長聯(lián)系起來。
1.MLL甲基轉(zhuǎn)移酶對核小體識別和修飾的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
混合譜系白血?。∕LL）家族的甲基轉(zhuǎn)移酶 - 包括MLL1，MLL2，MLL3，MLL4，SET1A和SET1B-在賴氨酸4（H3K4）上實現(xiàn)組蛋白H3的甲基化，并且在造血，脂肪生成和發(fā)育中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵和獨(dú)特的作用。MLL蛋白的C末端催化SET（Su（變種）3-9，zeste和trithorax增強(qiáng)子）結(jié)構(gòu)域與一組共同的調(diào)節(jié)因子（WDR5，RBBP5，ASH2L和DPY30）相關(guān)，以實現(xiàn)特定的活性。目前關(guān)于MLL活性調(diào)節(jié)的知識僅限于組蛋白H3肽的催化，以及H3K4甲基標(biāo)記如何沉積在核小體上的知識知之甚少。
人類MLL1-ubNCP復(fù)合物的結(jié)構(gòu)概述
組蛋白H2B在賴氨酸120（H2BK120ub1）上的單泛素化刺激H3K4甲基化，這是一種普遍的組蛋白H2B標(biāo)記，破壞染色質(zhì)壓縮并有利于開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，但潛在的機(jī)制仍然未知。
MLL1與未修飾的核小體復(fù)合Cryo-EM結(jié)構(gòu)
在這里，研究人員報告人類MLL1和MLL3催化模塊與核小體核心顆粒（含有H2BK120ub1或未修飾的H2BK120）的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)證明MLL1和MLL3復(fù)合物都與核小體的組蛋白折疊和DNA區(qū)域廣泛接觸;這樣可以輕松獲得組蛋白H3尾部，這對于H3K4的有效甲基化至關(guān)重要。H2B-綴合的泛素化的蛋白直接結(jié)合RBBP5，利于MLL1或MLL3與核小體之間的結(jié)合。MLL1和MLL3復(fù)合物在WDR5，RBBP5和MLL1（或相應(yīng)的MLL3）亞基之間的界面處顯示不同的結(jié)構(gòu)組織，這解釋了WDR5在調(diào)節(jié)兩種酶的活性中的相反作用。這些發(fā)現(xiàn)改變了我們對在核小體水平上調(diào)節(jié)MLL活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的理解，并突出了核小體調(diào)節(jié)在組蛋白尾部修飾中的關(guān)鍵作用。
參考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1528-1
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02593-6
2.早期的動物進(jìn)化
分子時鐘估計預(yù)測，在冰凍期或埃迪卡拉時期，雙翅目動物會發(fā)生分歧，并且在埃迪卡拉時期結(jié)束之前，許多雙翅目的分支已經(jīng)分化。如果正確的話，這些估計要求在埃迪卡拉時期存在兩側(cè)對稱性動物。兩側(cè)對稱性動物起源代表了一種改變地球系統(tǒng)的進(jìn)化創(chuàng)新。這一創(chuàng)新可能發(fā)生在埃迪卡拉時代晚期 - 這一時期的大量痕跡化石（ichnofossils）證明了這一點(diǎn)，其中包括小徑，軌道和洞穴。然而，除了少數(shù)例外，大多數(shù)已故埃迪卡拉ichnofossoss的生產(chǎn)者都是未知的，這導(dǎo)致了身體和痕跡化石記錄之間的斷開。
身體化石
在這里，研究人員描述了晚期埃迪卡拉時期（可追溯到551-539百萬年前）的兩側(cè)對稱性動物化石，研究人員將其命名為Yilingia spiciformis。這個尸體化石隨著動物在死亡游行中產(chǎn)生的蹤跡而被保存。Yilingia是一個細(xì)長的分段雙面體，具有重復(fù)的三葉形體單元，每個單元由一個中央葉和兩個后指向的側(cè)翼組成，表明體和片段的極性。Yilingia可能與panarthropods或annelids有關(guān)，并揭示了兩側(cè)對稱性動物的分割起源。
Y. spiciformis的重建及其痕跡
作為為數(shù)不多的Ediacaran動物之一，證明它已經(jīng)產(chǎn)生了長而連續(xù)的小徑，Yilingia提供了對負(fù)責(zé)Ediacaran微量化石的動物身份的見解。
參考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1522-7
3.快速流入作為類星體中超大質(zhì)量黑洞吸積盤的相鄰“燃料”
類星體是星系中心（或核）特別明亮的物體，被認(rèn)為是通過將氣體吸收到超大質(zhì)量黑洞周圍的圓盤中產(chǎn)生的。在銀河系和核周尺度上有觀測證據(jù)表明氣體內(nèi)流向黑洞周圍的吸積盤，并且在圍繞中央吸積盤的塵埃環(huán)面上測量了這種流入量。
類星體JI035 + 1422的氫和氦吸收譜線
在更小的尺度上，已建議靠近吸積盤的流入量來解釋最近對氣態(tài)寬發(fā)射線連續(xù)變化的響應(yīng)建模的結(jié)果。然而，對實際到達(dá)吸積盤的流入的明確觀察是難以捉摸的。
JI035 + 1422中總氫濃度空間中的概率密度分布和流入的特征徑向距離
在這里，研究人員報告在類星體樣本中檢測到紅移的氫和氦原子的寬吸收線。線條顯示寬范圍的多普勒速度，從零到紅移連續(xù)延伸，高達(dá)每秒約5,000公里。
模式圖
研究人員將此解釋為氣體向內(nèi)運(yùn)動的速度與接近黑洞的自由落體速度相當(dāng)，將最快的氣體限制在黑洞的10,000重力半徑內(nèi)（重力半徑是重力常數(shù)乘以物體質(zhì)量，除以光速的平方）。廣泛的光電離模擬產(chǎn)生大約1,000個重力半徑的流入的特征徑向距離，可能與外部吸積盤重疊。
參考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1510-y
4.內(nèi)含子和外顯子定義和反向剪接的統(tǒng)一機(jī)制
剪接體在剪接循環(huán)期間順序形成E，A，前B，B，Bact，B *，C，C *，P和ILS復(fù)合物。除釀酒酵母（酵母）之外的所有剪接體復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)在剪接周期的后期階段提供了有價值的信息。然而，缺乏對E復(fù)合物形成的結(jié)構(gòu)和機(jī)理理解，E復(fù)合物是引發(fā)剪接循環(huán)的最早事件。因此，目前尚不清楚剪接機(jī)器如何準(zhǔn)確定義內(nèi)含子和外顯子。
體外組裝的E復(fù)合物是功能性的
在酵母（通常含有小內(nèi)含子和大外顯子）中，內(nèi)含子定義，其中剪接體最初識別和組裝內(nèi)含子，似乎占主導(dǎo)地位。另一方面，外顯子定義在脊椎動物中占優(yōu)勢，其中小外顯子和大內(nèi)含子是普遍的。在外顯子定義模型中，剪接體首先在外顯子上識別和組裝。然而，已經(jīng)假設(shè)，為了拼出內(nèi)含子，需要將外顯子定義復(fù)合物（EDC）重構(gòu)為交叉內(nèi)含子復(fù)合物。對外顯子定義模型的支持在很大程度上是間接的，并且外顯子定義過程的生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)分析是有限的。
E復(fù)合物的Cryo-EM結(jié)構(gòu)
除了典型的剪接外，一種特殊的反向剪接反應(yīng)在不同的真核生物中產(chǎn)生一類環(huán)狀RNA（circRNA），促使人們推測反向剪接也是真核基因表達(dá)途徑的一個古老而保守的特征。 CircRNA參與其宿主基因或microRNA的調(diào)節(jié)，衰老和其他疾病過程。雖然規(guī)范剪接信號和剪接體是生成circRNAs所必需的，但反向剪接的確切參與者和機(jī)制仍然未知。
內(nèi)含子定義，外顯子定義和反向拼接的統(tǒng)一模型
外顯子定義和反向剪接的分子機(jī)制是pre-mRNA剪接中尚未解決的基本問題。在這里，研究人員報告了在內(nèi)含子上組裝的酵母剪接體E復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，提供了剪接周期中最早事件的圖譜，其將pre-mRNA轉(zhuǎn)化為剪接。
E復(fù)合物結(jié)構(gòu)表明相同的剪接體可以跨越外顯子組裝，并且它要么重構(gòu)以跨越內(nèi)含子用于規(guī)范線性剪接（通常在短外顯子上）或催化反向剪接以產(chǎn)生環(huán)狀RNA（在長外顯子上）。該模型得到了實驗的支持，這些實驗表明，當(dāng)外顯子足夠長時，在酵母EFM5或HMRA1的中間外顯子上組裝的E復(fù)合物可被追蹤成環(huán)狀RNA。這個簡單的模型在所有真核生物中通過相同的剪接體統(tǒng)一內(nèi)含子定義，外顯子定義和反向剪接，并且應(yīng)該激發(fā)許多其他系統(tǒng)中的實驗以理解這些過程的機(jī)制和調(diào)節(jié)。
參考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1528-1
5.甲型流感病毒RNA聚合酶的結(jié)構(gòu)提供了對病毒基因組復(fù)制的深入了解
甲型流感病毒是季節(jié)性流行病的原因，大流行病可能是由新型人畜共患A型流感病毒傳播給人類造成的。甲型流感病毒含有分段的負(fù)義RNA基因組，其由PB1，PB2和PA亞基組成的病毒RNA依賴性RNA聚合酶（FluPolA）轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。盡管先前已報道過蝙蝠甲型流感病毒FluPolA的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，但尚無人和禽流感FluPolA的完整結(jié)構(gòu)。此外，病毒基因組RNA（vRNA）復(fù)制的分子機(jī)制 - 其通過互補(bǔ)RNA（cRNA）復(fù)制中間體進(jìn)行，并且需要聚合酶的寡聚化仍然在很大程度上未知。
在這里，使用晶體學(xué)和冷凍電子顯微鏡，研究人員確定人類甲型流感/ NT / 60/1968（H3N2）和禽流感A /鴨/福建/ 01/2002（H5N1）病毒的FluPolA結(jié)構(gòu)，分辨率為3.0 -4.3Å（存在或不存在cRNA或vRNA模板）。在溶液中，F(xiàn)luPolA通過PA亞基的C末端結(jié)構(gòu)域，PB1的拇指亞結(jié)構(gòu)域和PB2的N1亞結(jié)構(gòu)域形成異源三聚體的二聚體。
與cRNA模板結(jié)合的單體FluPolA的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)揭示了二聚體界面處3'cRNA的結(jié)合位點(diǎn)。研究人員使用基于細(xì)胞的和體外測定的組合來顯示FluPolA二聚體的界面是病毒基因組復(fù)制期間vRNA合成所必需的。另外，研究人員還顯示干擾FluPolA二聚化的納米抗體抑制vRNA的合成，并因此抑制病毒在感染細(xì)胞中的復(fù)制。該研究提供了醫(yī)學(xué)相關(guān)FluPolA的高分辨率結(jié)構(gòu)，以及對病毒RNA基因組復(fù)制機(jī)制的見解。此外，該工作確定了FluPolA中可能成為抗病毒藥物開發(fā)的系列靶標(biāo)。
