解鎖更多的GPCR結構，探索重大疾病的發(fā)病機制并研發(fā)相關藥物，中科院上海藥物研究所吳蓓麗在這條路上已經(jīng)走了十二年，今年才剛40歲。她說自己最喜歡的體育賽事是F1（世界一級方程式錦標賽），但很難將她瘦削的身軀與狂野的賽車聯(lián)系在一起。

事實上，一年發(fā)表3篇頂級學術期刊論文，7年“解鎖”8種與重大疾病藥物研發(fā)相關的GPCR晶體結構，聯(lián)合研發(fā)抗艾滋病病毒藥物……吳蓓麗在自己的科研領域里也“狂野”地前進著，沒有賽車的張揚，但同樣享受著車手沉浸賽道的赤誠和喜悅。

實驗室里初嘗科研的喜悅

GPCR是細胞表面蛋白中最重要的一大類，吳蓓麗把它比喻成細胞與外界交流的“信號兵”。解析GPCR的三維結構，揭示“信號兵”對信號的特異性識別機制及信號傳導機制，可以為靶向GPCR的藥物研發(fā)提供線索和依據(jù)。

2007年，吳蓓麗與丈夫一起到美國Scripps研究所進行博士后的研究，科研伉儷在同一個實驗室開啟了各自的GPCR科研課題。

三年后的一個傍晚，吳蓓麗在家中陪伴到美探親的父母，突然收到丈夫從實驗室發(fā)來的郵件，內(nèi)容是三年嘗試無果的CXCR4蛋白晶體照片。丈夫說：“你看，你的CXCR4蛋白晶體出來啦！”回憶起當時的情形，吳蓓麗仍不禁雙手快速地拍打著桌子，眼角眉梢透著喜悅和光芒，激動地像個孩子。

CXCR4是800余種GPCR中的一種，“世紀殺手”艾滋病的兩個“內(nèi)應”之一。要找到該蛋白質(zhì)分子與細胞的“勾結”機制，并阻斷其“發(fā)揮作用”，首先必須破解其三維結構，其中重要一步是制備蛋白的晶體。為此，吳蓓麗三年間做了無數(shù)假設與嘗試，不斷調(diào)整各種實驗條件，但依然無果。就在看似沒有任何成功跡象的焦灼階段，她勇敢嘗試了一個曾認為不太可能的方法，卻得到了期待已久的結果。

2010年10月，吳蓓麗在Science上成功發(fā)表了CXCR4蛋白的三維結構。那一刻的喜悅之情，一如再次感受到了三年前，導師RaymondStevens教授領導的團隊解析出世界上第一個人源GPCR蛋白的晶體結構時，大家在實驗室開香檳慶祝的心情。

不過，這一次開香檳的主角是自己。

“煉”出抗艾新藥

2011年，吳蓓麗帶著解析CXCR4結構的成功經(jīng)驗回到上海藥物所，組建了GPCR結構生物學研究平臺，并先后收獲8種GPCR結構，實現(xiàn)了我國GPCR結構測定的零的突破。其中包括艾滋病病毒的另一“內(nèi)應”——CCR5。

此前，全球唯一針對CCR5靶點的抗艾藥物馬拉維諾已經(jīng)上市，但其作用機制并不清晰。GPCR的結構解析，揭示了馬拉維諾抵抗艾滋病病毒感染的作用機制，也讓科學家們進一步理解了艾滋病病毒的感染機制。

今年5月，吳蓓麗與上海藥物研究所所長蔣華良院士、柳紅教授等人，在計算機模擬、化合物合成和藥理功能篩選等方面進行合作，最終獲得了高質(zhì)量的蛋白質(zhì)晶體，成功解析了CCR5的三維結構，并研發(fā)出一種新型的CCR5拮抗劑候選藥物——塞拉維諾。

據(jù)悉塞拉維諾在藥效、毒副作用、用藥量等多個方面都明顯優(yōu)于馬拉維諾。目前，塞拉維諾已進入臨床試驗階段。

此外，2018年5月，吳蓓麗課題組首次測定了神經(jīng)肽Y受體Y1R分別與兩種抑制劑結合的高分辨率三維結構，為治療肥胖和糖尿病等疾病的藥物研發(fā)提供了重要的依據(jù)。

“不想止步于實驗室。”吳蓓麗說，從Scripps研究所回到上海藥物研究所時，就想好了要將所學轉化為實際應用，為治療疾病和藥物開發(fā)盡一份薄力。

“享受科研相對純粹的樂趣”

GPCR三維結構的共同點是7個彈簧一樣的螺旋柱，中間圍成一個“口袋”空間，通常也認為信號識別就在這個“口袋”內(nèi)部發(fā)生。但在解析抗血栓藥物靶標P2Y1R的過程中，吳蓓麗發(fā)現(xiàn)，其信號識別發(fā)生在分子外表面，并不在傳統(tǒng)認知的“口袋”內(nèi)。“這給了學界一個激勵，一切皆有可能。”吳蓓麗說。

吳蓓麗最喜歡的F1賽車手被稱為“天才車手”。與“天才車手”對照，吳蓓麗說自己并不是天才，只是多了些不達目的不罷休的“執(zhí)拗”和沉心靜氣的堅持。

“很多人問我，做科研很辛苦吧？其實我并不覺得辛苦，科研是相對純粹的，不受其他事務所擾，喜怒哀樂都很簡單。”當實驗按預期獲得成功，便感到快樂；如果失敗，再去尋找新的路徑。沒有終點，但有無限可能。