針對這次新型冠狀病毒的特效藥什么時候能出來？

大家都希望能盡快有好的藥物來對付這突如其來的不速之客，但是我們必須清楚地認識到，藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、應(yīng)用有基本的規(guī)律和時間要求。

藥物研發(fā)三步走，缺一不可

以傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥物為例，新藥研發(fā)從無到有，要歷經(jīng)藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究和臨床試驗“三部曲”，最后才能進入醫(yī)藥市場用于治療疾病。細說起來可謂步步荊棘，成功者鳳毛麟角。

新藥研發(fā)流程圖（圖片來源：作者提供）

第一步：候選新藥的發(fā)現(xiàn)

候選藥物的發(fā)現(xiàn)首先需要選擇和確定藥物的作用靶標(biāo)。靶標(biāo)是一種與某種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的生物分子,如蛋白和核酸等，對這種生物分子進行干預(yù)，能夠治愈或緩解與其相關(guān)的疾病。

對于這次的新型冠狀病毒而言，準(zhǔn)確的藥物作用靶標(biāo)在哪里？

據(jù)1月25日的新聞報道，由蔣華良院士和饒子和院士領(lǐng)銜的應(yīng)急攻關(guān)團隊快速表達了2019-nCoV水解酶（Mpro）并獲得了它的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，從而在此基礎(chǔ)上進行藥物的篩選。據(jù)1月28日的新聞報道，華中科技大學(xué)李華教授、沈陽藥科大學(xué)陳麗霞教授、軍事醫(yī)學(xué)研究院李行舟研究員等組成聯(lián)合攻關(guān)小組，發(fā)現(xiàn)了冠狀病毒nsp3編碼的木瓜樣蛋白酶(papain-like protease，PLP)在病毒基因組復(fù)制及逃避宿主抗病毒天然免疫中發(fā)揮重要作用，是藥物開發(fā)的良好靶點。更多科學(xué)家目前正在尋找更多可能抑制2019-nCoV的藥物靶點，為抗新型冠狀病毒肺炎藥物的研發(fā)提供更多指導(dǎo)信息。

2019-nCoV Mpro晶體結(jié)構(gòu) （圖片來源：中國科學(xué)院網(wǎng)站）

藥物作用的靶標(biāo)確定之后，藥物化學(xué)家們需要根據(jù)靶標(biāo)的空間結(jié)構(gòu)，設(shè)計或者合成有作用的先導(dǎo)化合物。這個過程很關(guān)鍵，也考驗藥物化學(xué)家的能力，這些化合物可以是全新結(jié)構(gòu)的化合物，也可以來自天然產(chǎn)物（動物、植物、海洋生物），甚至還可以是一些已經(jīng)上市的藥物。

經(jīng)活性篩選得到先導(dǎo)化合物后，還需要以先導(dǎo)化合物為模板合成大量的新化合物，以進行構(gòu)效關(guān)系研究，進一步篩選優(yōu)化得到活性更好的化合物，同時還得系統(tǒng)地研究化合物的理化性質(zhì)，代謝性質(zhì)以及毒理早期數(shù)據(jù)，才能篩選出來滿足成藥性的最優(yōu)化合物，這時候可以作為候選藥物，進入臨床前開發(fā)。

第二步：候選新藥臨床前研究

確定候選藥物是新藥研發(fā)的基石，接下來新藥就從研究進入了開發(fā)階段，也就是系統(tǒng)的臨床前和臨床研究工作，這時候需要大量的資金投入這個“主角”身上。

臨床前研究需要進行包括原料藥和制劑的藥學(xué)研究，動物體內(nèi)的藥理藥效，藥代動力學(xué)，以及安全性評價在內(nèi)的系統(tǒng)研究工作，這部分研究需要在動物身上進行。

小白鼠是用的比較多的試驗動物之一

藥學(xué)研究:分為原料藥和制劑兩部分工作。早期合成的原料藥主要用于藥效、藥代、早期毒理等的研究。這期間需要對原料藥的雜質(zhì)（包括基因毒性雜質(zhì)）進行系統(tǒng)的研究，從而充分地評價藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的安全性。

隨著新藥研發(fā)進入后面的臨床階段，藥物化學(xué)家們還得不斷地放大合成的規(guī)模，優(yōu)化開發(fā)更加合理的生產(chǎn)工藝，并且符合GMP（Good Manufacturing Practice）生產(chǎn)的要求，逐步滿足將來商業(yè)化生產(chǎn)的需求。

制劑部門需要進行系統(tǒng)的處方和工藝研究，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制研究，穩(wěn)定性研究等工作，從而開發(fā)出符合臨床需求的新藥制劑。

藥效學(xué)研究：這階段主要是為了解答藥物作用的機制，包括了解藥物多大劑量起效，以及在什么時候有效，對什么人群有效等相關(guān)科學(xué)問題，從而確定藥物的給藥劑量和頻率等關(guān)鍵信息。

而解決這些問題的前提，是要找到合適的體內(nèi)體外評價模型，也就是找到合適的分子、細胞進行體外藥效評價，并構(gòu)建對癥的動物模型進行體內(nèi)藥效評價。而對癥的動物模型往往很難構(gòu)建，容易成為新藥研發(fā)的瓶頸。對于這次的新型冠狀病毒肺炎，加快新藥研發(fā)的步伐離不開對癥動物模型的盡早建立。

藥代動力學(xué)研究:研究藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的性質(zhì)（ADME），從而指導(dǎo)臨床研究以何種形式給藥。一般優(yōu)先選擇口服，如果口服不吸收，則考慮注射或者吸入給藥。另一方面，藥代動力學(xué)也有助于確定新藥的給藥頻率和劑量，例如一天需要給藥幾次。

安全性評價:一般需要在至少兩種動物種屬（例如大鼠和犬）中進行評價，包括急毒，亞急毒，長期毒性，安全藥理，遺傳毒性，生殖毒性，致癌性，致敏性，依賴性等。從而獲得毒性靶器官，最大耐受劑量，未見明顯毒性反應(yīng)劑量等關(guān)鍵結(jié)果。這些毒性評價的結(jié)果可為確定新藥的首次人體試驗的起始劑量提供依據(jù)，并為制定人體臨床試驗的風(fēng)險防控措施提供依據(jù)。對于一些需要長期服用治療慢性病的新藥，則需要進行更長時間的毒理實驗研究。第三步：臨床研究

在完成了系統(tǒng)的臨床前研究后，接下來就是進入臨床階段了，臨床階段需要在人體上進行試驗，因此藥物進入臨床研究前必須得到國家藥品監(jiān)督管理部門的審批。在中國，新藥的研發(fā)機構(gòu)需要向國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA)提交新藥臨床申請（investigational new drug, IND），獲得許可后才能進行人體臨床試驗。

臨床研究還需要分為四個階段：Ⅰ期臨床試驗，Ⅱ期臨床試驗，Ⅲ期臨床試驗和IV期臨床研究（藥物上市后監(jiān)測）。

Ⅰ期臨床試驗

在健康志愿者（對于腫瘤藥物而言通常為腫瘤患者）身上研究新藥在人體內(nèi)的安全耐受性和藥物代謝性質(zhì)的試驗，為制定給藥方案和推薦安全劑量提供依據(jù)。

Ⅱ期臨床試驗

在真正的患者身上進行臨床試驗，主要目的是獲得藥物治療的有效性數(shù)據(jù)，以及進一步的安全性數(shù)據(jù)，一般這個時候可以明確具體的適應(yīng)癥。

Ⅲ期臨床試驗

在更大范圍的病人志愿者身上進行擴大的多中心臨床試驗，是治療作用的確證階段，也是決定藥物研發(fā)是否能夠成功的關(guān)鍵階段。

提交新藥上市申請

在完成了上面三個階段的臨床試驗后，對臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，證明藥物安全有效的同時，確保新藥質(zhì)量可控，也就是安全，有效，可控這三點都符合要求后，藥品上市許可持有人（也就是藥企或者研發(fā)機構(gòu)），向藥監(jiān)部門提交新藥上市申請（New drug application, NDA）。獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)后，新藥才可上市銷售，供醫(yī)生和病人選擇。

Ⅳ期臨床試驗（藥物上市后監(jiān)測）

監(jiān)測藥物的長期副作用等情況。如果新藥上市后發(fā)現(xiàn)了新的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如心臟毒性等等，該藥有可能會被藥監(jiān)部門撤市。

緊急時刻，仍要遵循新藥研發(fā)規(guī)律

看到這里，很多人可能會有疑惑，緊急關(guān)頭，我們不能縮短藥物研發(fā)的時間和標(biāo)準(zhǔn)么？

答案是，可以加快研發(fā)速度，但仍要遵循新藥研發(fā)規(guī)律。藥物的研發(fā)是一項周期長，投資高，風(fēng)險大的系統(tǒng)工程，每一個環(huán)節(jié)都來不得半點錯誤，否則人命關(guān)天。

周期長：一個創(chuàng)新藥物從實驗室研究到最終上市可能需要10年；

投資高：據(jù)不完全統(tǒng)計，全球的各大制藥公司對于一個創(chuàng)新藥物的資金投入，從最初到研發(fā)上市花費金額平均高達20多億美金；

風(fēng)險大：導(dǎo)致藥物研發(fā)失敗的原因有很多，如在人體內(nèi)的有效性不夠、人體無法耐受或有嚴(yán)重毒副作用、藥物在人體內(nèi)的吸收/分布/代謝/排泄的不良性質(zhì)等。從實驗室研發(fā)出潛在有效的化合物到最終在臨床確定有效，并能夠應(yīng)用到市場的藥物，可能1萬個活性化合物苗子中才能有一個化合物最終能成功上市。

也有人會說，有些已經(jīng)上市的藥物，或者已經(jīng)在國外做臨床試驗的新藥，是不是可以彎道超車，加快研發(fā)進程呢？

對于已經(jīng)上市或者國內(nèi)外正處于臨床試驗階段的藥物，如果需要增加新的適應(yīng)癥，比如把抗埃博拉病毒的藥物用于治療新冠肺炎，就是說治療的疾病與之前的不一樣，這種情況也是需要經(jīng)過系統(tǒng)的臨床試驗研究才能確定能否用于該新適應(yīng)癥的，而且都需要與國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心進行溝通交流，并且得到藥監(jiān)局的許可才能進行相關(guān)的臨床試驗。

由于新型冠狀病毒和SARS有類似之處，同時還有同為冠狀病毒的中東呼吸綜合征（MERS）的治療經(jīng)驗，相比17年前的SARS，科學(xué)家們對新型冠狀病毒肺炎的研究和理解要深入得多，某些程度上可能會縮減藥物研發(fā)的時間，但是，新藥開發(fā)的規(guī)律無法被逾越，藥物研發(fā)這事，急不來。