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國內(nèi)分子診斷主要技術(shù)與市場現(xiàn)狀

   2020-06-19 《中國體外診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展藍皮書》1062
核心提示:分子診斷是指應用分子生物學方法檢測病原體或人體內(nèi)生物大分子的存在、結(jié)構(gòu)、表達水平變化等而做出診斷的技術(shù)。分子診斷是體外診
 分子診斷是指應用分子生物學方法檢測病原體或人體內(nèi)生物大分子的存在、結(jié)構(gòu)、表達水平變化等而做出診斷的技術(shù)。分子診斷是體外診斷行業(yè)的重要細分領(lǐng)域,也是體外診斷行業(yè)中技術(shù)要求較高、發(fā)展速度較快的重要組成部分。作為生命科學的最前沿,分子診斷技術(shù)具有精準、快速、簡便等特點,能夠有效指導疾病預防預測、精準診斷、精準治療,是當代“精準醫(yī)學”發(fā)展的基礎(chǔ)。分子診斷目前發(fā)展較快的領(lǐng)域集中在針對DNA和RNA也就是基因檢測方面,從早期的主要應用于傳染性疾病檢測拓展到現(xiàn)在的腫瘤個體化診療、血液篩查、產(chǎn)前篩查、遺傳性疾病篩查、藥物代謝基因組學等領(lǐng)域。

主要技術(shù)>

隨著國內(nèi)分子診斷行業(yè)的發(fā)展,涌現(xiàn)了一批在國內(nèi)甚至國際上都比較有特色的檢測技術(shù),在這里簡單概述幾個技術(shù)。

(一)國內(nèi)比較有特色的技術(shù)

一步法PCR檢測技術(shù)

“一步法PCR檢測技術(shù)”是國內(nèi)一項具有自主知識產(chǎn)權(quán)的在國際上也是獨有的技術(shù),利用快速核酸釋放技術(shù),省去了加熱、離心、移液、換管等操作,樣本處理時間比同類產(chǎn)品大大縮短。樣本處理與PCR擴增在一個PCR反應管中即可完成,只需微量樣本即可實現(xiàn)高靈敏度檢測,不但檢測成本低,大大降低了對操作人員的要求,易于分子診斷的應用普及,利于自動化大批量樣本處理,適合大型疾病如HBV、HPV篩查等應用。同時一步法技術(shù)可以給分子診斷的即時檢測平臺(POCT)提供最簡潔快速的核酸檢測方案,極大的簡化檢測裝置和流程,確保分子診斷即時檢測平臺的移動性和時效性,在家用檢測、危急病人實時檢測、重大疫情的防控有著獨特優(yōu)勢。

帶磁珠擴增的磁珠法PCR檢測技術(shù)

對比于傳統(tǒng)的煮沸法,柱提法等核酸提取技術(shù),國內(nèi)自主開發(fā)的國際領(lǐng)先的第五代磁珠法核酸提取技術(shù),通過超順納米磁珠富集樣本中的核酸分子,在常溫下裂解病原體,無需加熱煮沸、離心,磁珠不需洗脫核酸,可帶磁珠進行PCR擴增,簡化操作步驟,靈敏度高、線性范圍寬、可重復性好、抗干擾能力強,可實現(xiàn)自動化的PCR定量檢測。在乙肝檢測方面,靈敏度可達到國際領(lǐng)先的5-10 IU/mL,滿足臨床對病毒性肝炎感染進行早期診斷、病毒學應答、耐藥監(jiān)測、療效觀察及預后評估的需求。

集成自動化及微流控技術(shù)

體外診斷的自動化目前主要技術(shù)為機械手臂和微流控技術(shù)兩類。這兩類儀器各有特色和優(yōu)勢,活躍在不同的應用場景?;谖⒘骺丶夹g(shù)的體外診斷儀器往往全自動化集成,操作也比較簡易。但是,相對機械手臂式的儀器而言,單個樣品檢測成本可能會較高。國內(nèi)開發(fā)了集成全自動化機械臂和微流控芯片技術(shù)用于分子診斷的產(chǎn)品,利用機械臂的精準移液操作,并結(jié)合微流控技術(shù)制備的檢測芯片,可以實現(xiàn)全自動化的核酸提取、擴增、雜交檢測全過程,實現(xiàn)sample-to-answer的檢測模式,同時可實現(xiàn)樣本的多重檢測?;谠撃J?,可以完成對病原體多型別的檢測,比如HPV分型檢測。

Super-ARMs PCR技術(shù)

突變擴增阻滯系統(tǒng)(amplification refractory mutation system,ARMS)是目前國際上腫瘤個體化分子檢測最重要、最廣泛應用的技術(shù)之一,其在臨床應用中的優(yōu)勢已被業(yè)內(nèi)專家廣泛認可。廈門艾德自主研發(fā)的“Super-ARMS”是ARMS技術(shù)的升級版,保留了ARMS技術(shù)簡便、快速、特異性好、易普及等特點,同時進一步提高檢測靈敏度(靈敏度可達0.2%),用于臨床檢測晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者血液ctDNA中EGFR基因突變狀態(tài),篩選適合接受一代至三代EGFR靶向藥物治療的患者。

(二) 自動化核酸提取技術(shù)

核酸提取儀是應用配套的核酸提取試劑來自動完成樣本核酸的提取工作的儀器,目標用戶通常為對標準化、質(zhì)量改進和對自動化感興趣的分子診斷和研究實驗室,涉及核酸提取實驗的小型、中型和大型實驗室。最早將全自動核酸提取儀投入到市場的是羅氏公司,近幾年來,開發(fā)核酸提取儀器的廠家如雨后春筍,國內(nèi)的廠家主要有達安、圣湘、天隆、之江、安普利,國外的廠家有羅氏、雅培、凱杰、珀金埃爾默等。2017年市面上的各種核酸提取儀器得到了非常大的應用和推廣。

按照核酸提取儀的功能大小,核酸提取儀分為兩類:一類是大型的全自動化的核酸提取儀,一般稱為自動液體工作站,樣本試劑全部加在儀器上自動化處理;另一類是小型自動核酸提取儀,也稱半自動核酸提取儀,利用封裝好的配套試劑,手動加入樣本,然后放置在儀器中自動完成提取純化過程。自動液體工作站是功能比較全面的設(shè)備,液體分液、吸液等自動完成,有的甚至可以整合擴增、檢測等功能,做到了樣本進結(jié)果出,一次提取的樣本量非常大,一般提取的通量在96個到幾百個標本不等。小型的自動化儀器是通過運行結(jié)構(gòu)的特殊設(shè)計達到自動提取核酸的目的,儀器設(shè)備和運行成本低,操作簡單方便,一次提取24-48個樣本不等。目前臨床檢驗醫(yī)學檢測樣本類型主要有血清、血漿、分泌物、脫落細胞、咽拭子、肛拭子、尿液、糞便、痰液、全血、組織、石蠟切片等十多種,不同的分析系統(tǒng)和試劑的核酸提取操作方式不一致,導致臨床操作繁瑣,容易出現(xiàn)操作誤差,影響臨床報告的準確性。國內(nèi)有廠家率先開發(fā)了一種統(tǒng)一提取試劑,在其自動液體工作站上可以同時提取多種樣本類型,簡化核酸提取的操作,為下游的應用揭開了廣闊的前景。

(三) 數(shù)字PCR

20世紀末,Vogelstein 等提出數(shù)字PCR(digital PCR,dPCR)的概念,即通過將一個樣本分成大量等份,然后分配到不同的獨立反應,每個獨立反應單元至少包含一個拷貝的目標分子(核酸模板),在每個獨立反應的中分別對目的模板分子進行PCR擴增,然后對各個反應單元的熒光信號進行統(tǒng)計學分析。

當前數(shù)字PCR主要采用微流控芯片或微滴化方法,將核酸溶液分散至芯片的微反應器或微滴反應單元中,每個反應的核酸模板數(shù)少于或者等于1個。經(jīng)過PCR之后,含有核酸分子模板的反應就會產(chǎn)生熒光信號,沒有模板的反應就沒有熒光信號。根據(jù)相對比例和反應單元的體積,就可以推算出原始溶液的核酸濃度。目前數(shù)字PCR主要在癌癥標志物稀有突變檢測、致病微生物檢測、基因表達分析以及拷貝數(shù)變異分析等科研領(lǐng)域有較廣泛的應用,同時也可以與高通量測序無縫對接,驗證測序結(jié)果。

2017年4月21日,國家食品藥品監(jiān)督局同意南京科維思公司的芯片式數(shù)字PCR分析系統(tǒng)進入新一批創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批申請項目名單(“綠色審批通道”)。該款產(chǎn)品有望率先獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局認證,成為國內(nèi)首款基于數(shù)字PCR的臨床級檢測產(chǎn)品。

(四) 國內(nèi)測序技術(shù)

2017年,國內(nèi)廠家新推出了GenoCare、MGISEQ-200、MGISEQ-2000等幾款國產(chǎn)測序儀。2017年1月,國家食品藥品監(jiān)督管理局批準了DA8600高通量基因測序儀適應范圍變更,由原來的“僅用于胎兒染色體21三體、18三體、13三體的非整倍體檢測”擴展為“用于胎兒染色體21三體、18三體、13三體的非整倍體檢測,人體基因位點的檢測”。2017年03月,國家食品藥品監(jiān)督管理局批準了基因測序儀NextSeq 550AR和胎兒染色體非整倍體(T21、T18、T13)檢測試劑盒(可逆末端終止測序法)的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊。2017年12月,BGISEQ-50基因測序儀獲得國家醫(yī)療器械注冊證。

2017年11月,北京大學黃巖誼教授團隊開發(fā)了一項被稱為ECC(Error-Correction Code)測序的新技術(shù),發(fā)表在Nature Biotechnology上。該技術(shù)是基于信息理論來修正錯誤的高準確度熒光DNA測序方法,將使高通量測序儀的精準度進一步大幅提升。通過實驗室樣機的測試,測序讀長可以達到250bp,其中前200個堿基的準確率可達100%。這一新型測序儀創(chuàng)造性地結(jié)合了“熒光發(fā)生”和“糾錯編碼”技術(shù),測序結(jié)果將具有更精準、更高效、更經(jīng)濟的顯著特點,將為國產(chǎn)高端醫(yī)療設(shè)備制造和市場應用帶來新鮮血液。

2017年,國產(chǎn)BGISEQ-500平臺的通用測序儀及其配套試劑、NIFTY檢測試劑盒及核酸提取試劑盒均獲得了歐盟醫(yī)療器械CE Mark認證。這意味著由中國智造的高通量測序儀及其產(chǎn)品滿足了歐洲體外診斷器械相關(guān)指令的法規(guī)要求,有望獲得更多推廣。

(五) 微生態(tài)研究

按照正常微生物群所占的空間不同,人類微生態(tài)系統(tǒng)分為以下幾類,即人類口腔微生態(tài)系統(tǒng)、胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)、泌尿道微生態(tài)系統(tǒng)、生殖道微生態(tài)系統(tǒng)、皮膚微生態(tài)系統(tǒng)、呼吸道微生態(tài)系統(tǒng)。其中腸道微生態(tài)與疾病的相關(guān)性研究成為2017年的科研熱點,已經(jīng)報道了腸道細菌多樣性與克羅恩病、糖尿病、心腦血管病、結(jié)直腸癌等疾病具有很高的相關(guān)性,例如在結(jié)直腸癌患者的腸道中能特異性的檢出具核梭桿菌含量增高。同時也有研究報道顯示腸道細菌菌群構(gòu)成與癌癥的用藥治療、化療效果具有相關(guān)性,為癌癥的個體化治療提供一個新思路。不過目前腸道微生態(tài)的臨床研究還處于科研階段,仍然需要更多數(shù)據(jù)支撐來明確臨床診斷的意義。

2017年6月20日,《Nature Medicine》刊文關(guān)于發(fā)現(xiàn)抑制肥胖的腸道微生物——多形擬桿菌。上海交通大學瑞金醫(yī)院的寧光院士、王衛(wèi)慶教授團隊,以中國的漢族年輕人為研究對象,研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群中谷氨酸的含量非常高,與苗條人群形成顯著差異,并且在肥胖人群中谷氨酸的含量與多形擬桿菌的數(shù)量呈反比。通過對小鼠移植多形擬桿菌的動物實驗,以及分析23名接受過袖狀胃切除術(shù)的志愿者的腸道微生物得到進一步驗證,從研究上預示著通過腸道微生物來治療肥胖是可行的。

(六) 無創(chuàng)產(chǎn)前單基因病檢測技術(shù)

隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展及推廣,無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)(NIPT)在臨床上得到了廣泛的應用,為唐氏綜合癥等染色體變異的篩查提供了精準、便捷的解決方案。但NIPT技術(shù)僅篩查染色體層面的變異檢測,而不涉及導致出生缺陷的另一大類因素---單基因遺傳病,單基因病種類繁多,綜合發(fā)病率高,對人類健康造成嚴重損傷(致死、致殘或致畸),而且缺乏有效診治手段,一旦發(fā)生會給社會以及家庭造成沉重的負擔。

為解決無創(chuàng)產(chǎn)前單基因病檢測方面的技術(shù)缺陷,香港中文大學盧煜明教授與美國新型測序公司10X Genomics聯(lián)合,應用10X Genomics的linked Read技術(shù)對父母雙方基因組單倍型分型,并對單基因病突變位點附近有效單核苷酸多態(tài)性(SNP)進行區(qū)分,之后通過對母親外周血DNA進行測序,推斷胎兒是否存在相關(guān)遺傳突變。該技術(shù)可以對單基因病進行無創(chuàng)產(chǎn)前檢測,可以用一種方法完成對多種單基因病的檢測,是無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)應用的一大突破。

(七) 感染病原體測序

感染性疾病的病原種類繁多,傳統(tǒng)的血清學、培養(yǎng)等手段在鑒定感染性疾病的病原方面耗時費力,難以及時的給臨床提供可靠的診斷依據(jù),使得不少感染性病患者未能得到及時有效的治療,導致預后不良。國內(nèi)公司采用高通量宏基因組測序技術(shù)對病原體感染患者提供基因檢測,通過微生物專業(yè)數(shù)據(jù)庫比對和智能化算法分析,獲得疑似致病微生物種屬信息,可以為疑難危重感染患者提供快速精準診斷依據(jù),促進抗生素合理使用。該檢測可協(xié)助臨床快速鑒定并明確患者的感染病原體,特別是對未知或者無法培養(yǎng)的病原有獨特優(yōu)勢。對感染病原體進行定性定量的同時,實現(xiàn)病原體基因組變異的檢測,研究病原體隨時間的變異情況,有助于疫情起源追蹤與疫情監(jiān)測,可以發(fā)現(xiàn)新的病原體,是院內(nèi)感染控制和社區(qū)感染暴發(fā)調(diào)查的有力手段。

市場現(xiàn)狀

(一) 分子診斷發(fā)展迅猛,但上游技術(shù)創(chuàng)新有待加強

分子診斷行業(yè)上游包括檢測儀器、診斷試劑、耗材等產(chǎn)品供應商,是以研發(fā)和技術(shù)創(chuàng)新為主要競爭力的產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域。下游行業(yè)是為患者提供醫(yī)療服務的機構(gòu),包括醫(yī)院、第三方醫(yī)學檢驗服務機構(gòu)、科研機構(gòu)等,主要以醫(yī)療服務為主要產(chǎn)業(yè)支撐,受到上游產(chǎn)業(yè)的極大制約。

發(fā)展上游高端原創(chuàng)技術(shù),不僅是分子診斷相關(guān)企業(yè)的核心競爭力,也是我國基因檢測行業(yè)以及精準醫(yī)療發(fā)展的關(guān)鍵因素。目前國內(nèi)基因檢測市場雖一片繁榮,部分技術(shù)和產(chǎn)品已經(jīng)趕超國際先進水平,但國外技術(shù)壟斷現(xiàn)象還較為突出,真正擁有自主創(chuàng)新核心技術(shù)的民族企業(yè)較少,大多數(shù)機構(gòu)仍處于下游的檢測服務端,上游技術(shù)的創(chuàng)新及新技術(shù)平臺的開發(fā)有待加強。

(二) 分子診斷國產(chǎn)化加速推進,測序儀國產(chǎn)化剛起步

伴隨著分子診斷市場的逐漸擴大化、基因檢測相關(guān)儀器設(shè)備大批量涌現(xiàn),目前主要有核酸提取儀、PCR擴增儀、核酸分子雜交儀、基因芯片儀和基因測序儀等。在技術(shù)相對容易攻破的中端儀器領(lǐng)域,如核酸提取儀、PCR擴增儀、核酸分子雜交儀、基因芯片儀國產(chǎn)化已經(jīng)成型,并逐漸占據(jù)主要市場,而基因測序儀國產(chǎn)化才剛剛起步,測序設(shè)備、耗材技術(shù)門檻較高,主流測序設(shè)備及技術(shù)基本掌握在少數(shù)幾家歐美公司手中,Illumina和Thermo Fisher兩家公司合計占據(jù)全球約90%的市場份額,已經(jīng)形成寡頭壟斷格局。2017年作為國產(chǎn)測序儀創(chuàng)新的元年,華大基因、瀚?;虻绕髽I(yè)都已推出自己的測序儀,隨著掌握核心技術(shù)的企業(yè)出現(xiàn),中國的高通量測序企業(yè)正在向自給自足的方向發(fā)展。

(三) 臨床分子診斷項目不斷增多,但仍然以感染性疾病檢測為主

目前國內(nèi)分子診斷應用主要以感染性疾病檢測為主,如肝炎、性病、手足口、結(jié)核、流感、血液傳染病等,主流技術(shù)為熒光PCR技術(shù),是目前臨床分子診斷技術(shù)應用最為成熟的領(lǐng)域;而遺傳性疾病檢測方面,目前應用項目在增多,但仍主要集中在無創(chuàng)產(chǎn)前篩查和遺傳性癌癥檢測等少數(shù)項目;腫瘤個體化治療和藥物基因組檢測方面,應用項目也在增多。

據(jù)不完全統(tǒng)計,2017年感染性疾病篩查市場來看,病毒性肝炎產(chǎn)品檢測人份數(shù)占到感染性疾病檢測占比達到49%,增長最快的是HPV檢測市場,性傳播類病原體檢測及兒科感染性疾病、呼吸道病原體檢測也將是未來臨床市場的主要增長點(見圖1)。

圖1. 2017年全國感染性疾病檢測市場分布情況

(四) 重大疾病防控,分子診斷市場進一步釋放

2008年我國新發(fā)癌癥數(shù)量為280萬例,2015年達到429萬例。我國近30%的新發(fā)癌癥(宮頸癌、肝癌、鼻咽癌等)是由病毒等感染引起的,而歐美發(fā)達國家由于分子診斷技術(shù)廣泛應用于臨床和普篩,使這一比例已下降到4%。

以宮頸癌(通過分子診斷篩查完全可防可控的癌癥)篩查為例,我國每年新發(fā)病例超過13萬,占全球的近30%,國內(nèi)HPV檢測試劑獲證產(chǎn)品雖超過70余個,但中國3.5億的適齡人群采用基因篩查的覆蓋率不到2%,而西方發(fā)達國家覆蓋率為30%。因技術(shù)的便捷化和普及性優(yōu)勢,HPV檢測將替代傳統(tǒng)的細胞學方法成為宮頸癌篩查的主流技術(shù)。2015年國家食品藥品監(jiān)督管理局推出《人乳頭瘤病毒(HPV)核酸檢測及基因分型試劑技術(shù)審查指導原則》對國內(nèi)HPV檢測產(chǎn)品市場進行了嚴格規(guī)范,2017年還發(fā)布更新了我國首個《子宮頸癌綜合防控指南》,明確強調(diào)推薦使用HPV檢測作為宮頸癌初篩技術(shù)進行應用普及。我國有近3.5億宮頸癌篩查適齡婦女,面對如此龐大的篩查人群,簡便、快捷、準確顯得尤為重要。

(五) 建設(shè)沒有肝炎的未來

2017年2月第26屆亞太肝病研究學會年會(APASL)上,世界衛(wèi)生組織(WHO)提出,2030年要全面消滅病毒性肝炎,將新發(fā)慢性乙肝和丙肝減少90%,把乙肝和丙肝死亡率降至65%,實現(xiàn)慢性乙肝和丙肝治療覆蓋80%的患者。2017年11月,由國家衛(wèi)生計生委、國家發(fā)展改革委等11個部門為貫徹落實全國衛(wèi)生與健康大會精神和《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》部署,聯(lián)合制定發(fā)布了制定《中國病毒性肝炎防治規(guī)劃(2017-2020年)》,進一步加強我國病毒性肝炎防治工作,不斷降低疫情流行水平,保障人民群眾身體健康,明確了我國病毒性肝炎防控任務和規(guī)劃。作為防控體系當中的重要組成部分,國內(nèi)分子診斷企業(yè)正聯(lián)合WHO、國家民政部(中聯(lián)肝健康促進中心)共同推進消滅丙肝公益項目。自2013年高敏肝炎病毒定量檢測項目列入國家臨床檢測目錄以來,高敏肝炎病毒定量檢測對慢性肝炎患者病毒載量監(jiān)測、抗病毒治療監(jiān)控、耐藥監(jiān)控、治療方案選擇具有重大價值。國內(nèi)廠家采用國際領(lǐng)先的超順納米磁珠核酸提取技術(shù),開發(fā)出達到國際先進水平5-10 IU /mL的高敏乙肝病毒核酸定量檢測試劑,促進我國乙型肝炎診療體系的技術(shù)創(chuàng)新,為我國推進消除病毒性肝炎危害,建設(shè)沒有肝炎的未來做出貢獻。

(六) 加強分子診斷在血液安全檢測中的應用

在疾病傳播過程中,經(jīng)輸血傳播疾病是危及公共健康的重要環(huán)節(jié)之一。WHO統(tǒng)計全球每年有近百萬人因輸入不健康血液或血液制品感染艾滋病、病毒型肝炎等傳染病。據(jù)衛(wèi)計委統(tǒng)計,我國2016年無償獻血人次達到1400萬,采血總量達到2360萬單位。常規(guī)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)由于窗口期長,容易出現(xiàn)病毒變異和靜默感染漏檢等問題,核酸檢測(NAT)技術(shù)可以彌補ELISA法的不足。1997年,德國最早就開始采用NAT技術(shù)用于血液檢測,隨后歐美等發(fā)達國家也采用NAT技術(shù)。我國自2010年開始在12省的16個血液中心開展NAT試點,2013年衛(wèi)計委發(fā)布《關(guān)于印發(fā)全面推進血站核酸檢測工作實施方案(2013-2015年)通知(方案)》,強調(diào)到2015年實現(xiàn)核酸檢測基本全國覆蓋。到2016年底血液篩查核酸檢測已覆蓋全國血站。從原來常規(guī)2遍ELISA檢測,到目前2遍ELISA檢測加1遍核酸檢測,確保血液安全。2017年11月,《中國病毒性肝炎防治規(guī)劃(2017-2020年)》,再次提出確保血站血液乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒核酸檢測率全覆蓋,確保血液安全。

血液核酸檢測廠家國際上主要是羅氏和蓋立復,在國內(nèi)主要也是羅氏和蓋立復進口產(chǎn)品占據(jù)半壁江山,國內(nèi)主要廠家有科華生物,達安基因,華益美和上海浩源。進口產(chǎn)品在系統(tǒng)穩(wěn)定性,試劑靈敏度等方面優(yōu)勢明顯,現(xiàn)在國產(chǎn)產(chǎn)品在試劑靈敏度方面開始趕超國際產(chǎn)品,如圣湘生物研發(fā)的第五代血篩產(chǎn)品,試劑靈敏度達到國際領(lǐng)先水平。

 
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