人類組織生物樣本庫在國外已有60余年的發(fā)展歷史。國外比較有代表性的平臺有國際生物和環(huán)境樣本庫協(xié)會(ISBER)、美國國立癌癥研究所樣本庫(NCI)、歐洲生物樣本庫與生物分子資源研究平臺(BBMRI)和英國生物樣本庫(UK Biobank)等［3，6］。隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)對生物樣本庫發(fā)展的需求，促進(jìn)生物樣本庫建設(shè)更加規(guī)范。我國是一個多民族國家，人口多、臨床疾病類型多、生物樣本資源豐富是特有的國情。2003年國家啟動了自然科技資源共享平臺建設(shè)項目，并明確要求建設(shè)國家生物信息科技基礎(chǔ)設(shè)施—國家生物信息中心，包括生物信息庫和大型生物樣本資源庫以及共享服務(wù)體系［7］。隨著中華民族永生細(xì)胞庫、國家重大新藥創(chuàng)制專項臨床標(biāo)本資源庫等樣本庫的建成，推動了我國生物樣本庫的發(fā)展［8］。

隨著國家對科技發(fā)展的要求，每年都有大批臨床醫(yī)師申請承擔(dān)各類研究任務(wù)，政府投入建設(shè)的大型生物樣本庫遠(yuǎn)不能滿足研究任務(wù)的需求，因此以學(xué)科為單位的小型樣本庫不斷涌現(xiàn)，這些各自為戰(zhàn)的小型樣本庫為各學(xué)科提供較為方便的服務(wù)，同時也帶來一系列問題。

樣本的留存需要多部門(臨床科室、手術(shù)室、病理科、檢驗科)、多環(huán)節(jié)(包括采集、處理、運輸、存儲等)相互合作，并無縫對接的過程;在實際過程中，利益直接獲得者表現(xiàn)得非常積極，而服務(wù)提供者則表現(xiàn)為敷衍、應(yīng)付，在這樣的工作狀態(tài)下，如果沒有一個有效的管理機(jī)制和規(guī)范的操作流程很難保證多部門的默契配合，影響樣本的完整收集和高質(zhì)留存。其次，生物樣本種類繁多，各種類型的樣本以及檢測需求的不同，對留存有不一樣的要求。由于缺乏各類樣本存儲標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，因此留存的樣本質(zhì)量參差不齊，對后續(xù)的實驗造成負(fù)面影響，產(chǎn)生的科研結(jié)果和數(shù)據(jù)可信度下降。另外，樣本信息與臨床信息集成不緊密，信息不完整，標(biāo)準(zhǔn)化不夠，難以用于臨床研究。總之，對于什么樣的患者/病種適合入庫、入什么庫，樣本的使用管控，實驗數(shù)據(jù)管理共享，樣本信息與臨床信息集成，調(diào)動和保護(hù)臨床研究者，尤其是樣本提供者的積極性和使用的公平性，都需要有效的管理機(jī)制進(jìn)行規(guī)范，才能促進(jìn)樣本庫長期健康發(fā)展。

臨床樣本的科學(xué)研究、大數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，以及精準(zhǔn)醫(yī)療實踐都面臨很多倫理問題，需要進(jìn)一步規(guī)范倫理審查和監(jiān)督?，F(xiàn)狀是樣本收集者主觀上缺乏倫理知識和意識，忽略倫理要求的相關(guān)流程，有項目不經(jīng)過倫理審查;客觀上擔(dān)心患者不配合，存在直接采集樣本而不告知的現(xiàn)象，違背倫理原則;另外由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)操作，采集樣本不規(guī)范，干擾臨床診斷，存在嚴(yán)重倫理風(fēng)險。

在大量研究任務(wù)的驅(qū)使下，科室為了更加便捷地使用樣本，開始建立科室小型樣本庫。分散建設(shè)必然存在效率低下，成本過高的問題:一是各科室均購置低溫冰箱和液氮罐等大型深低溫儲存設(shè)備，造成設(shè)備的重復(fù)購置;二是諸多儀器設(shè)備體積大，占地面積多，使原本就很緊張的醫(yī)療用房更加緊缺;三是每個科室都配備相關(guān)工作人員，專門從事樣本的留存工作，有限的人力資源未得到合理配置;四是由于硬件建設(shè)和采集流程不標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，數(shù)據(jù)不完整，造成臨床樣本資源的根本性浪費。

截至2009年，我國約70%的三甲醫(yī)院已有或者已經(jīng)計劃建設(shè)自己的生物樣本庫，而其中多以?？漆t(yī)院為主。本院作為一所大型綜合性醫(yī)院，每年承擔(dān)國家和省市各類基金百余項，建設(shè)一個規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、面向精準(zhǔn)醫(yī)療基于大數(shù)據(jù)的臨床生物樣本庫是醫(yī)院開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的必要條件，也是打造基礎(chǔ)科研平臺的重要舉措。本院在分析多家單位樣本庫建設(shè)情況的基礎(chǔ)上，以“搭構(gòu)架、定機(jī)制、立規(guī)范、抓信息”為主要任務(wù)，結(jié)合本院自身特點，探索在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)背景下本院生物樣本庫的建設(shè)。

首先，定位生物樣本庫是本院科研公共服務(wù)平臺，由醫(yī)院統(tǒng)一管理，并成立生物樣本庫領(lǐng)導(dǎo)小組，由院長牽頭，各部門共同參與，負(fù)責(zé)生物樣本庫的建設(shè)指導(dǎo)和大項工作的決策;二是成立樣本庫管理辦公室，掛靠轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)辦公室，負(fù)責(zé)生物樣本庫的日常運行;三是成立生物樣本庫專家委員會，由相關(guān)學(xué)術(shù)專家及入庫臨床科室主任擔(dān)任，負(fù)責(zé)對樣本入庫的必要性、有效性、樣本資源的使用和數(shù)據(jù)管理進(jìn)行論證和審核;四是依托醫(yī)院倫理委員會對樣本涉及的倫理問題進(jìn)行監(jiān)督和審查;五是明確由檢驗科和病理科負(fù)責(zé)選派專業(yè)人員專門從事樣本的收集、處理和凍存等工作，并接受生物樣本庫專業(yè)培訓(xùn)。各部門明確分工和職責(zé)，確保樣本庫有效持續(xù)運行(圖1)。

在搭建了較為完善的組織構(gòu)架和管理機(jī)制基礎(chǔ)上，醫(yī)院制定“生物樣本庫建設(shè)5年發(fā)展規(guī)劃”，該規(guī)劃分三期完成:一期堅持“有需求、有計劃、有支撐、有產(chǎn)出”的原則，實現(xiàn)部分科室樣本率先入庫，主要針對醫(yī)院特色學(xué)科，有大量病源且有課題任務(wù)支撐的科室，摸索并形成適合長海醫(yī)院的生物樣本庫建設(shè)模式;二期在一期建設(shè)的基礎(chǔ)上不斷完善改進(jìn)管理機(jī)制，逐漸擴(kuò)大病種范圍，實現(xiàn)多元化、多病種樣本庫的建設(shè);三期在原有樣本庫信息系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，對所有入庫科室完成電子科研病歷的信息化建設(shè)，確保資源的完整性和使用數(shù)據(jù)的方便性，為下一步的資源共享奠定基礎(chǔ)。

“質(zhì)量是樣本庫的靈魂”。為了保證每一例入庫樣本的質(zhì)量，醫(yī)院依照ISBER國際標(biāo)準(zhǔn)，制定《長海醫(yī)院生物樣本庫SOP》。該SOP涵蓋了樣本管理、質(zhì)量控制、硬件維護(hù)、人員管理、倫理審查等數(shù)十個方面的內(nèi)容，尤其是對采集人員、樣本總量及轉(zhuǎn)移過程都有明確要求，實施全流程的監(jiān)督和管理。例如血液樣本是患者入院后醫(yī)師開具醫(yī)囑，由護(hù)士收取血液樣本，分別收入抗凝管(EDTA抗凝)和促凝管(促凝膠)，低溫運送至樣本庫進(jìn)行分離處理成血漿、血清、血細(xì)胞，并匹配患者臨床信息后存儲入庫;組織樣本則是在手術(shù)室取材間由病理科醫(yī)師對術(shù)中標(biāo)本進(jìn)行取材、分裝和信息的錄入，并于當(dāng)天統(tǒng)一入庫，每一例組織樣本的留存都必須在保證臨床病理診斷的前提下完成，組織樣本包括癌組織、癌旁組織和正常組織;對于需進(jìn)行RNA提取分析的特殊樣本，要求樣本離體后必須在熱缺血時間內(nèi)完成樣本的分裝錄入并置于液氮保存，如胰腺組織必須在離體后15分鐘內(nèi)完成分裝儲存，以防生物降解，確保RNA的提取。

“樣本庫的作用不僅是為了留存有價值的臨床樣本，更關(guān)鍵的是要發(fā)揮和挖掘其價值，且保護(hù)好各方的利益”。為此，醫(yī)院制定《生物樣本庫使用管理辦法》，明確樣本的使用機(jī)制。辦法規(guī)定申請使用樣本庫樣本的人員需具備本院主治醫(yī)師(含)以上專業(yè)技術(shù)職稱，并需在正規(guī)研究機(jī)構(gòu)對樣本進(jìn)行研究，以確保實驗數(shù)據(jù)的真實可靠性，減少實驗誤差;二是樣本使用者需向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)辦公室遞交使用申請，經(jīng)樣本歸屬科室同意，學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會審核，最后提交院領(lǐng)導(dǎo)審批通過后方可申領(lǐng)使用樣本;三是依據(jù)數(shù)據(jù)共享原則，出庫樣本所產(chǎn)生的所有實驗數(shù)據(jù)必須反饋至樣本庫統(tǒng)一儲存管理。

?“沒有信息轉(zhuǎn)化，生物樣本庫建設(shè)意義將成空談”。信息化建設(shè)是樣本庫建設(shè)的核心內(nèi)容，樣本庫需要依靠信息化管理集成臨床信息、樣本信息、檢測信息和患者隨訪信息。早在樣本庫建設(shè)初期與信息公司一起設(shè)計開發(fā)專用的信息管理系統(tǒng)，并始終堅持“標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范、持續(xù)、集成”的建設(shè)目標(biāo)，最終把本院生物樣本資源轉(zhuǎn)化成可以共享的數(shù)據(jù)信息資源。本院信息系統(tǒng)一期項目已完成與HIS、LIS、PACS，以及手術(shù)排班等系統(tǒng)的對接，實現(xiàn)對樣本庫科研患者臨床信息的抽取和整合，并可對樣本的存儲溫度、位置、管數(shù)和類別等信息等進(jìn)行實時監(jiān)控和管理，對出庫樣本所產(chǎn)生的實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行回收和統(tǒng)計分析。

生物樣本庫的建設(shè)絕不僅限于儲存，更重要的是資源的應(yīng)用和共享。隨著我國對多中心大數(shù)據(jù)資源平臺的重視，樣本庫也將得到大力的發(fā)展和建設(shè)。本院生物樣本庫還在建設(shè)的初級階段，運行模式和管理機(jī)制的合理性需要進(jìn)一步驗證。在建設(shè)中逐步完善以下幾個方面:一是培養(yǎng)并建立一支符合樣本庫技術(shù)需要，專業(yè)化的管理隊伍;二是開發(fā)與科研需求相對應(yīng)的具有個性化的科研電子病歷，確保樣本庫最終以精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)形式留存;三是建立健全入組臨床患者的隨訪機(jī)制，在臨床科研人員的配合下不斷使臨床資料完善;四是引進(jìn)先進(jìn)技術(shù)對生物樣本庫進(jìn)行二次開發(fā)，充分挖掘數(shù)據(jù)的價值，使樣本資源儲存方式和利用更加廣闊。