其研究?jī)r(jià)值在于，通過對(duì)多巴胺與多巴胺受體的分析，為未來精神類藥物的開發(fā)提供了思路。藥物的作用機(jī)制是如何發(fā)現(xiàn)的？實(shí)驗(yàn)室里藏著什么“寶貝”？4月13日，記者走進(jìn)邵振華團(tuán)隊(duì)所在的實(shí)驗(yàn)室實(shí)地探訪。
為世界級(jí)難題尋找答案
4月，四川大學(xué)華西校區(qū)內(nèi)綠蔭蔥籠，在校園里一處僻靜角落，記者找到了實(shí)驗(yàn)室的所在地。
整個(gè)實(shí)驗(yàn)室分布于幾棟老樓內(nèi)，與陳舊外表不相稱的是，實(shí)驗(yàn)室內(nèi)聚集了學(xué)校的最強(qiáng)“大腦”。由“重大人才計(jì)劃”入選者、“杰出青年基金獲得者”、博士生導(dǎo)師等100位左右科研人員組成的團(tuán)隊(duì)。
實(shí)驗(yàn)室聚焦最前沿的生物治療技術(shù)，現(xiàn)有腫瘤生物治療實(shí)驗(yàn)室、分子遺傳實(shí)驗(yàn)室等十余個(gè)實(shí)驗(yàn)室和研究中心，已建立了從基因發(fā)現(xiàn)到藥物研發(fā)及臨床治療等一系列關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)。
“每個(gè)團(tuán)隊(duì)都有自己的研究領(lǐng)域，我們主要圍繞人類重大疾病進(jìn)行生物治療研究。”邵振華團(tuán)隊(duì)成員、實(shí)驗(yàn)室博士吳超介紹。
精神類疾病治療就是其中之一。一直以來，包括帕金森病、抑郁癥、精神分裂等精神類疾病的治療，在全世界都是難題。
其實(shí)，對(duì)于精神類疾病治療的研究，科學(xué)家們從上個(gè)世紀(jì)50年代就已經(jīng)開始。早在1957年，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了帕金森病與多巴胺之間有著密切的聯(lián)系。
多巴胺是一種能夠給人帶來愉悅感的神經(jīng)遞質(zhì)，被稱為快樂荷爾蒙。當(dāng)人在運(yùn)動(dòng)、享受美食、與心愛的人交往時(shí)，都能夠促進(jìn)多巴胺的分泌。如果多巴胺水平遭到了破壞，人就會(huì)表現(xiàn)出抑郁寡歡的狀態(tài)。
科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)為多巴胺治療帕金森病奠定了研究基礎(chǔ)。之后，科學(xué)家進(jìn)一步證實(shí)，由于人體的多巴胺與多巴胺受體系統(tǒng)遭到破壞，是導(dǎo)致帕金森癥等精神類疾病的其中一個(gè)原因。
有科學(xué)家認(rèn)為，精神類疾病的發(fā)生是因?yàn)槿梭w分泌的多巴胺減少，那么，模擬一種與多巴胺功效相同的藥物，便能夠起到替代多巴胺的作用。盡管多巴胺與精神類疾病之間的關(guān)系已經(jīng)明確，但是藥物的開發(fā)始終沒有太多進(jìn)展。
瓶頸在于藥物作用的具體機(jī)制尚不清楚。吳超說，此前的科學(xué)研究一經(jīng)表明，多巴胺受體是各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及心血管和腎臟疾病的重要治療靶點(diǎn)。不過，多巴胺受體包括D1-like和D2-like兩大類，目前D1類受體是如何識(shí)別多巴胺的分子機(jī)制仍然不清楚。
“我們的工作揭開了可穿透血腦屏障的藥物的識(shí)別模式，為未來精神類疾病的藥物開發(fā)指明了新的方向。”邵振華介紹說。
近億元“顯微鏡”為多巴胺“畫像”
邵振華團(tuán)隊(duì)是如何找到藥物的作用機(jī)制的？
帶著好奇，記者走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室大樓，剛進(jìn)一樓，就聞到了一股氣味。“這是小白鼠的味道。”吳超說。
“你們做實(shí)驗(yàn)真的要用小白鼠嗎？”看著記者驚詫的表情，吳超笑了笑，“會(huì)的，但對(duì)多巴胺受體的分析，我們用的是昆蟲細(xì)胞。”
原來，多巴胺不僅對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生影響，也會(huì)參與調(diào)控昆蟲的多種生理反應(yīng)和行為過程，比如調(diào)控昆蟲的交配、發(fā)育、嗅覺以及運(yùn)動(dòng)行為等。而多巴胺主要通過多巴胺受體來發(fā)揮生理作用。
早在1872年，達(dá)爾文就在《人類與動(dòng)物的表情》一書中寫道，昆蟲能夠“表達(dá)憤怒、恐懼、嫉妒和愛”。
“這次我們用的是蛾類的細(xì)胞，花了幾個(gè)月，嘗試了多種方法，才讓原本多巴胺受體低表達(dá)或者不表達(dá)的狀態(tài)得以改善，最終挑選了能夠大量表達(dá)多巴胺受體的細(xì)胞系及方法策略”吳超介紹，實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵之一是找到能大量表達(dá)目標(biāo)蛋白的宿主細(xì)胞及表達(dá)策略，昆蟲細(xì)胞能夠作為表達(dá)外源蛋白的宿主。“為細(xì)胞導(dǎo)入基因片段，利用宿主細(xì)胞表達(dá)基因信息，經(jīng)過修飾加工形成具有完整生物活性的蛋白質(zhì)，但如果這些蛋白沒有經(jīng)過正確的修飾，運(yùn)輸，定位，就無法發(fā)揮其生物學(xué)功效。”吳超說。
為了找到當(dāng)前治療精神類疾病的藥物的作用機(jī)制，邵振華團(tuán)隊(duì)所做的實(shí)驗(yàn)，首先是從大量的昆蟲細(xì)胞中提取多巴胺受體，并以多巴胺受體作為基礎(chǔ)材料，分別添加市面上治療精神類疾病的藥物，制作成無數(shù)種水溶液的樣品，再觀察其發(fā)生的變化。
細(xì)胞內(nèi)的變化是無法用肉眼看到的，如何才能清楚知道這些藥物對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生了什么影響呢？
在實(shí)驗(yàn)內(nèi)，一臺(tái)占據(jù)了實(shí)驗(yàn)室“半壁江山”的“龐然大物”提供了答案。“這是價(jià)值近億元的 ‘冷凍電子顯微鏡 ’”邵振華介紹，它是科學(xué)家“工具箱”中的有力“武器”。
普通的光學(xué)顯微鏡可以觀察細(xì)胞，但對(duì)于細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分子，它就看不見了。但冷凍電子顯微鏡（下稱：冷凍電鏡）的分辨率可以達(dá)到原子級(jí)別，可以分析微觀的分子結(jié)構(gòu)。
原子有多??？“如果以一根頭發(fā)絲舉例，那么一根頭發(fā)絲的直徑相當(dāng)于有50萬個(gè)左右的碳原子排在一起。如果一個(gè)原子能有一顆彈珠那么大，那么你的拳頭就和地球差不多大。”吳超說。
通過冷凍電鏡，邵振華團(tuán)隊(duì)對(duì)樣品中上百萬個(gè)顆粒進(jìn)行拍照并采集，通過計(jì)算三維重構(gòu)技術(shù)，將微觀世界的分子實(shí)現(xiàn)了可視化，清晰地解析了多巴胺受體的調(diào)節(jié)機(jī)制。
“這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的工作量非常龐大，即使給一份樣品拍照，也需要三天三夜。”邵振華說，他們最終為數(shù)十種樣品進(jìn)行拍照，做數(shù)據(jù)分析和比對(duì)，最終才獲得多巴胺與多巴胺受體結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)。
“通過這種方式，我們很清楚的觀察到可以穿透血腦屏障的藥物，和不可以穿透血腦屏障的藥物，各自的結(jié)合模式的異同點(diǎn)。”邵振華說，今后，科學(xué)家就能夠有針對(duì)性地研發(fā)治療精神類疾病的藥物，避免走“彎路”。
期待研究成果能用于新藥研發(fā)
花了一年多時(shí)間，近日，邵振華團(tuán)隊(duì)的研究成果登上了《CELL》雜志。成果一經(jīng)發(fā)表便引來了業(yè)內(nèi)的高度評(píng)價(jià)。《CELL》編輯和審稿人評(píng)價(jià)說，該項(xiàng)研究解決該領(lǐng)域幾十年的難題，結(jié)果讓人振奮，為針對(duì)多巴胺受體的藥物開展奠定了重要的基礎(chǔ)，特別是將為高血壓、帕金森綜合癥、腎損傷等疾病的藥物開發(fā)和治療帶來新的曙光。
當(dāng)前，用于治療精神類疾病的藥物開發(fā)仍面臨諸多難題。一方面，很多藥物無法穿透血腦屏障。邵振華舉了一個(gè)例子，大腦系統(tǒng)里有一個(gè)“篩子”，也就是血腦屏障，“ 篩子”會(huì)對(duì)大腦不友好的物質(zhì)都會(huì)被攔在外面，因此，大部分藥物都被視為“敵人”，藥物無法穿透血腦屏障，去發(fā)揮其應(yīng)有的作用。此外，即使少數(shù)藥物穿透了血腦屏障，但也會(huì)給人體造成巨大的副作用，比如乏困、頭昏、惡心等，甚至藥物的耐藥性。
邵振華團(tuán)隊(duì)的研究成果首次揭示了多巴胺受體是如何結(jié)合并識(shí)別多巴胺的，這意味著可以用于藥物改造和研發(fā)，減少藥物的副作用，縮短藥物的半衰期。
在醫(yī)療界，對(duì)新藥期待已久。四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生慕潔介紹，帕金森病是一種較為常見的老年病，帕金森病患者會(huì)出現(xiàn)行動(dòng)緩慢，姿勢(shì)平衡障礙等。盡管近些年臨床上使用腦起搏器，在一定程度上改善了帕金森患者的癥狀，但是安裝腦起搏器需要滿足多項(xiàng)條件，因此目前尚未全面普及。因此，治療精神類疾病藥物的研發(fā)才是剛需。
不過，從基礎(chǔ)研究到藥物開發(fā)還有很遠(yuǎn)的路要走。“藥物開發(fā)一般需要3—10年，我們所做的是基礎(chǔ)研究工作，邁出了最重要的一步，將會(huì)大大縮短新藥研發(fā)的時(shí)間。”吳超說，目前國內(nèi)的科技成果轉(zhuǎn)化體系在迅速上升期，期待成果能早日用于新藥研發(fā)。
運(yùn)動(dòng)美食戀愛可促進(jìn)巴胺安分泌
多巴胺是一種能夠給人帶來愉悅感的神經(jīng)遞質(zhì)，用來幫助細(xì)胞傳遞脈沖的化學(xué)物質(zhì)。這種腦內(nèi)分泌物和人的情欲、感覺有關(guān)，它傳遞興奮及開心的信息。人之所以能夠感受到興奮、愉悅，就是因?yàn)橛卸喟桶返姆置凇Ｋ?，人們往往在運(yùn)動(dòng)、享受美食、與心愛的人交往時(shí)，都能夠促進(jìn)多巴胺的分泌。如果多巴胺水平遭到了破壞，人就會(huì)表現(xiàn)出抑郁寡歡的狀態(tài)。
華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科慕潔醫(yī)生說，人在戀愛的時(shí)候，人體的多巴胺水平往往會(huì)維持在較高的水平上。
當(dāng)醫(yī)生面對(duì)帕金森病早期患者以及抑郁癥早期患者，會(huì)建議他們加強(qiáng)有氧運(yùn)動(dòng)，比如騎車、跑步、跳繩、游泳等，在鍛煉身體的同時(shí)，也能夠促進(jìn)多巴胺的分泌。其原理在于，帕金森病為患病的根本原因是腦內(nèi)缺乏多巴胺這種神經(jīng)遞質(zhì)，因此，向腦內(nèi)補(bǔ)充多巴胺是治療帕金森病最基本的方法。當(dāng)然，運(yùn)動(dòng)能夠促使身體多分泌一些多巴胺，從而讓自己感覺到快樂。但如果病情已經(jīng)進(jìn)入中晚期，則只能夠依靠藥物來緩解癥狀。
隨著年齡的增長(zhǎng)，人類大腦功能會(huì)慢慢下降，這也與人體內(nèi)多巴胺功能的下降有直接關(guān)系。當(dāng)人進(jìn)入中老年之后，適當(dāng)補(bǔ)充一些多巴胺，能夠放慢大腦的老化速度，提高中老年人大腦的認(rèn)知能力。對(duì)老年癡呆癥也有一定的預(yù)防作用。那除了運(yùn)動(dòng)之外，吃什么食物可以促進(jìn)多巴胺的分泌呢？據(jù)醫(yī)生介紹，香蕉、牛奶、豆類、肉類都是食物中可以刺激多巴胺分泌的種類，但是注意不能過量，畢竟吃多了又牽涉到肥胖等問題。
慕潔還提到，保持充足的睡眠，睡覺的時(shí)候體內(nèi)多巴胺會(huì)相對(duì)靜止，消耗比日常較低，充足的睡眠后可保持白天多巴胺維持更高的水平，也是就更具幸福感。開心愉悅的時(shí)候身體也會(huì)分泌更多的多巴胺，而分泌更多的多巴胺同樣會(huì)讓你感覺開心愉悅，這是一個(gè)良性的循環(huán)。
多巴胺與荷爾蒙之間的關(guān)系：
說到多巴胺，大家必然會(huì)想起荷爾蒙，多巴胺是荷爾蒙的一種，又有“快樂荷爾蒙”之稱。其實(shí)，多巴胺的分泌和荷爾蒙是相輔相成的，兩者之間相互促進(jìn)。當(dāng)你遇到一個(gè)讓你怦然心動(dòng)的人，多巴胺的分泌會(huì)讓人心情愉悅。
多巴胺與荷爾蒙是相輔相成的，情侶之間之所以對(duì)對(duì)方產(chǎn)生愛慕之情，是因?yàn)槎喟桶匪郊ぴ觯瑫r(shí)也分泌了大量的荷爾蒙。而當(dāng)熱戀期已過，人體內(nèi)的多巴胺水平也會(huì)下降，所以當(dāng)你在看到對(duì)方的時(shí)候，似乎已經(jīng)缺少了當(dāng)初的狂熱。這也就是大家常說的，愛情多巴胺是有保鮮期的。
醫(yī)學(xué)院校的老師會(huì)告訴學(xué)生，多巴胺有一個(gè)特別的作用——產(chǎn)生愛情，激情、亢奮。當(dāng)你愛上一個(gè)人的時(shí)候，腦內(nèi)就會(huì)分泌大量的多巴胺，高濃度的多巴胺維持著你對(duì)對(duì)方的激情。此時(shí)兩人正度過愛情中最美好最幸福的階段，甜蜜美滿，如膠似漆。甚至你的眼里看不到對(duì)方有一絲一毫的缺點(diǎn)。但是我們的機(jī)體不能一直承受著這種“亢奮”，于是一兩年后，最多大約3年，多巴胺漸漸減少，愛情也由激情轉(zhuǎn)為平靜。
