人類有望消除的第一個惡性腫瘤——宮頸癌何時能真正成為歷史？擺在這條路上的首個利器顯然是人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的普及。在國內(nèi)仍然“一針難求”的緊張供應(yīng)局勢下，相關(guān)企業(yè)疫苗開發(fā)的進度也備受關(guān)注。

“我們前不久在江蘇省灌云縣完成了II期臨床研究的入組，6天入組了1800例，這是非常了不起的速度。”近日，北京神州細(xì)胞生物技術(shù)集團股份公司（下稱“神州細(xì)胞”，688520）董事、副總經(jīng)理王陽在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者專訪時如是表示。

神州細(xì)胞是由國際知名的生物藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化專家、新藥創(chuàng)制重大專項總體組專家謝良志博士創(chuàng)辦的創(chuàng)新型生物制藥研發(fā)公司，該公司專注于單克隆抗體、重組蛋白、疫苗等生物藥產(chǎn)品的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。王陽則曾任麻省理工學(xué)院高級科學(xué)家，曾和謝良志差不多同批加入默沙東，隨后在默沙東工作多年，擁有20多年的疫苗和抗體藥物研發(fā)和項目管理經(jīng)驗。2008年，王陽因在默沙東出色主導(dǎo)4價HPV疫苗的質(zhì)量分析和控制研究工作獲得美國化學(xué)協(xié)會頒發(fā)的“工業(yè)生物技術(shù)獎”，是國際知名的生物藥質(zhì)控專家。

王陽于1997年加入默沙東，半年后被選為默沙東HPV 4價疫苗，即全球第一支HPV疫苗項目的核心團隊成員。2010年，王陽回到中國，加入了神州細(xì)胞，彼時謝良志已率領(lǐng)團隊開始該公司的HPV疫苗項目。“我們本著的一個原則就是一定要做高質(zhì)量的產(chǎn)品。”目前在神州細(xì)胞重點負(fù)責(zé)質(zhì)量控制的王陽反復(fù)強調(diào)。

“保護力僅增6%，但患病風(fēng)險降低超過50%”

1976年，德國病毒學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森(Harald zur Hausen)提出了人類乳頭狀瘤病毒（HPV）在宮頸癌病因中發(fā)揮重要作用的假說；隨后的1983年，豪森與合作者報道，大部分宮頸癌和生殖器癌細(xì)胞中都存在HPV 16病毒，1984年，他們又發(fā)現(xiàn)在超過25%的宮頸癌細(xì)胞中都存在HPV 18病毒。

2008年，豪森因也因發(fā)現(xiàn)HPV導(dǎo)致子宮頸癌成為獲得當(dāng)年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的三位科學(xué)家之一。而在獲得科學(xué)界最高獎項認(rèn)可之前的2006年，默沙東研發(fā)出了全球第一支HPV疫苗，并通過FDA的批準(zhǔn)上市。宮頸癌也自此成為第一種有望消除的腫瘤。

HPV感染是最常見的生殖道病毒感染，大部分性活躍婦女和男性均會在人生某個階段感染該病毒，有的還會反復(fù)感染。通常情況下，在感染之后幾個月內(nèi)，無需任何干預(yù)措施，HPV感染就會消失，約90%會在2年之內(nèi)消退，少數(shù)幾種特定類型HPV感染則會持續(xù)存在并發(fā)展為癌癥。宮頸癌就是迄今為止最常見的與HPV有關(guān)的疾病，另外也包括部分肛門癌、口咽癌等。

目前已知能感染人的HPV病毒型共有100多種，WHO發(fā)布的高風(fēng)險致癌HPV病毒型共有12種（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59型）。其中，16型和18型最具威脅性，約引起70%的宮頸癌和宮頸癌前病變。另外，不引起癌癥的人HPV（特別是6型和11型）會引起生殖器疣和呼吸道乳頭狀瘤病。

就國內(nèi)市場而言，目前上市的有葛蘭素史克生產(chǎn)的2價HPV（HPV16、18型）疫苗希瑞適、由默沙東研發(fā)生產(chǎn)和智飛生物代理的4價HPV（HPV6、11、16、18型）疫苗佳達(dá)修和9價HPV（HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型）疫苗佳達(dá)修9疫苗，以及國內(nèi)生產(chǎn)廠家萬泰生物的2價HPV（HPV16、18型）疫苗馨可寧。

值得一提的是，神州細(xì)胞的HPV疫苗產(chǎn)品SCT1000系全球首個已進入臨床研究的14價HPV疫苗，覆蓋了上述WHO公布的12個高危致癌的HPV病毒型和2個最主要導(dǎo)致尖銳濕疣的HPV病毒型。與現(xiàn)有最高價產(chǎn)品疫苗佳達(dá)修9相比，SCT1000新增了5個高危致癌的HPV病毒型（HPV35、39、51、56、59）。

“HPV疫苗比較特殊，它的交叉保護很低，盡管一些文獻報道此前的疫苗能夠測到針對其他亞型的中和抗體滴度，但這遠(yuǎn)不足以達(dá)到保護性的水平，所以這是為什么后期要開發(fā)9價疫苗，也是為什么我們還要開發(fā)14價疫苗的原因。”

對于為何選擇攻克14價HPV疫苗，王陽談到，每增加一個亞型都會增大疫苗的復(fù)雜程度，“這意味著，不管是質(zhì)量失敗還是生產(chǎn)失敗的概率，都會相應(yīng)增加，這或許是目前全球其他團隊止步9價的原因之一。”

王陽還從疫苗對宮頸癌的保護性方面算了一筆賬。目前，2價HPV疫苗對宮頸癌的保護性在70%；9價HPV疫苗增加了5個高危致癌的HPV病毒型（另2個為不引起癌癥的HPV 6型和11型），其對宮頸癌的保護性大約在90%，“我們又增加了5價，對宮頸癌的保護性預(yù)計累計增加到96%。”

從上述數(shù)據(jù)來看，似乎疫苗研發(fā)的復(fù)雜程度和最終的獲益度并不成正比，“但我們當(dāng)時考慮的是，這個疫苗不是預(yù)防感冒發(fā)燒，而是預(yù)防癌癥，哪怕增加1%的概率得癌癥，老百姓都應(yīng)該盡量不想要，所以在做預(yù)防宮頸癌的疫苗的時候，公司認(rèn)為這增加的6%非常重要。”

王陽進一步解釋道，“相比9價疫苗，我們的14價疫苗對宮頸癌的保護性僅增加了6%，但是它預(yù)計把個人的患病風(fēng)險從原來的10%降低到4%，從風(fēng)險角度看卻是降低了60%。”

II期臨床研究6天完成1800例入組

實際上，SCT1000稱得上是“十年磨一劍”，是神州細(xì)胞自2007年以來不斷積累和打磨后的產(chǎn)品。2019年3月21日，SCT1000獲得臨床批件。據(jù)公司公告此前披露，2020年12月底，神州細(xì)胞基于采用自主研發(fā)的無彈狀病毒污染昆蟲細(xì)胞株生產(chǎn)的14價HPV疫苗向國家藥監(jiān)局提出臨床試驗補充申請，并于2021年1月7日獲得受理。

神州細(xì)胞稱，采用新工藝生產(chǎn)的臨床產(chǎn)品開展I/II期臨床研究可避免后續(xù)工藝變更的潛在風(fēng)險，加快臨床整體研發(fā)進度。最終這一自主研發(fā)的全球首個14價HPV疫苗通過了國家藥品監(jiān)督管理局的臨床審批，獲得臨床試驗資格并開始臨床試驗。今年的7月22日，神州細(xì)胞首次對外公開發(fā)布該疫苗正式進入臨床。

HPV衣殼蛋白L1和L2是預(yù)防疫苗的靶抗原。另外，由于HPV具有致癌性，且到目前為止尚不能在體外系統(tǒng)中大量繁殖病毒，所以利用基因重組技術(shù)在原核或真核細(xì)胞內(nèi)表達(dá)病毒衣殼蛋白。從目前已上市的HPV疫苗來看，HPV主要衣殼蛋白L1已在大腸桿菌、酵母細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞中成功表達(dá)。

經(jīng)過10年臨床前研究，神州細(xì)胞建立了真核細(xì)胞生產(chǎn)高質(zhì)量HPV病毒樣顆粒（HPV-VLP）的多項關(guān)鍵生產(chǎn)工藝技術(shù)。從作用機制來看，王陽介紹稱，采用基因工程技術(shù)可以生產(chǎn)出不含病毒基因的HPV病毒樣顆粒（HPV-VLP），因不含病毒基因，HPV-VLP不具有復(fù)制功能，因而不會對人體造成HPV病毒感染的風(fēng)險，但HPV-VLP外殼與HPV病毒外殼非常相似，具有相同的免疫原性。

采用HPV-VLP為疫苗抗原，免疫動物或人體后可產(chǎn)生類似于HPV病毒感染所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，可以使得疫苗接種者獲得已接種HPV型別病毒的免疫力，降低疫苗接種者持續(xù)性感染HPV病毒的風(fēng)險和因此導(dǎo)致的癌癥風(fēng)險。

據(jù)介紹，臨床前安全性評價結(jié)果顯示，SCT1000無致敏性。在毒性考察研究中，SCT1000除出現(xiàn)佐劑相關(guān)的注射局部刺激性作用以外，未被發(fā)現(xiàn)引起全身顯著毒性反應(yīng)，對生殖發(fā)育無影響。根據(jù)SCT1000與國外市售疫苗佳達(dá)修9 的局部刺激作用的兔肌肉刺激性比較試驗結(jié)果，SCT1000在臨床應(yīng)用中的局部刺激作用風(fēng)險可控。

此外，SCT1000 臨床前免疫原性研究顯示，SCT1000具有良好的免疫原性，可以激發(fā)機體產(chǎn)生較強的免疫應(yīng)答，并產(chǎn)生中和抗體。在小鼠和食蟹猴動物實驗中，SCT1000對其覆蓋的全部14個HPV型均具有顯著的高效免疫原性，SCT1000疫苗針對新增加的5個HPV病毒型的免疫應(yīng)答效應(yīng)明顯優(yōu)于9價HPV疫苗，并且不會對原9價疫苗的免疫原性造成干擾，具有很好的動物免疫原性。

談到目前在臨床試驗中的情況，王陽坦言，“接種的時間表是0、2、6個月，在I期臨床試驗的240人全部完成第二針接種后我們啟動了II期臨床研究，目前還沒到談保護作用的時候，但是值得欣慰的是，我們臨床前的工作和臨床I期的數(shù)據(jù)都顯示，這個苗是非常安全的。”

值得一提的是，以9價HPV疫苗佳達(dá)修9為例，其每劑0.5mL約含HPV6型L1蛋白30μg、HPV11型L1蛋白40μg、HPV16型L1蛋白60μg、HPV18型L1蛋白40μg、HPV31型L1蛋白20μg、HPV33型L1蛋白20μg、HPV45型L1蛋白20μg、HPV52型L1蛋白20μg、HPV58型L1蛋白20μg，也就是活性成分總計270μg。而神州細(xì)胞的14價HPV疫苗新增5價，每價則多20μg，活性成分總計370μg。“在增加抗原量的情況下，你必須要把純度做到位，所以我們在這下了很多功夫，保證產(chǎn)品質(zhì)量。”

此前的10月17日，SCT1000的II期臨床試驗在江蘇省灌云縣啟動。該臨床研究由江蘇省疾病預(yù)防控制中心朱鳳才教授負(fù)責(zé)和指導(dǎo)，在江蘇省連云港市灌云縣疾控中心開展的。朱鳳才教授領(lǐng)導(dǎo)的臨床研究團隊完成了包括新冠疫苗在內(nèi)的我國多項重要創(chuàng)新疫苗的臨床研究。

王陽介紹，僅用6天時間，SCT1000 II期臨床研究1800例受試者入組已全部完成，這體現(xiàn)了“神州速度”。在他看來，對HPV疫苗這樣的“熱門貨”來說，未來III期臨床試驗的挑戰(zhàn)并不在于入組人數(shù)，關(guān)鍵就在于執(zhí)行。按照目前的時間表預(yù)期，SCT1000的III期臨床試驗預(yù)計于明年下半年啟動。

值得關(guān)注的是，目前國內(nèi)有多家生物科技公司的HPV疫苗處于不同的臨床階段，神州細(xì)胞又如何應(yīng)對未來可能出現(xiàn)的競爭態(tài)勢？王陽提到，14價的“最高覆蓋”是主要競爭力之一，此外，“我們的競爭優(yōu)勢應(yīng)該是產(chǎn)品、質(zhì)量、產(chǎn)能等的綜合體現(xiàn)。”

值得一提的是，王陽在采訪中還對澎湃新聞記者透露，近兩年除按照原計劃往前走的14價HPV疫苗，神州細(xì)胞還在推動其他疫苗的研發(fā)。

就在11月13日，神州細(xì)胞公告也首次披露，其控股子公司神州細(xì)胞工程有限公司（下稱“神州細(xì)胞工程”）收到國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗批件》，公司在研產(chǎn)品重組新冠病毒Alpha+Beta變異株S三聚體蛋白疫苗（項目代號：SCTV01C）的臨床試驗申請獲得批準(zhǔn)（批件號：2021L90024）。

公告稱，SCTV01C是神州細(xì)胞工程針對新冠病毒變異快、以原始株為基礎(chǔ)的國內(nèi)外第一代疫苗對變異株中和抗體滴度和保護率下降等問題自主研發(fā)的重組新冠病毒Alpha+Beta變異株S三聚體蛋白與水包油佐劑混懸液新一代疫苗。

“有一個好的金剛鉆，可以做很多很漂亮的瓷器活。”王陽如此總結(jié)道。

另外值得一提的是，今年的7月20日，神州細(xì)胞于2008年開始自主研發(fā)的第三代重組人凝血因子Ⅷ也正式獲批上市，這也是我國首個獲批上市的國產(chǎn)重組人凝血因子Ⅷ產(chǎn)品，可用于成人及青少年（≥12歲）血友病A（先天性凝血因子Ⅷ缺乏癥）患者出血的控制和預(yù)防。