兩大技術(shù)路線多款國(guó)產(chǎn)藥物加速研制

在11月30日舉行的國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所研究員錢朝暉介紹，現(xiàn)有的新冠病毒的抗病毒治療藥物主要包括中和抗體藥物和小分子藥物。其中中和抗體藥物主要是通過(guò)阻斷刺突蛋白跟其受體ACE2的結(jié)合或阻斷刺突蛋白的構(gòu)象變化來(lái)抑制病毒的入侵?，F(xiàn)有小分子藥物的主要靶標(biāo)是病毒復(fù)制酶和蛋白酶。

據(jù)《環(huán)球時(shí)報(bào)》記者了解，目前兩條技術(shù)路徑的新冠治療藥物在國(guó)內(nèi)均有研發(fā)。其中國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物、清華大學(xué)、北京大學(xué)等多家科研機(jī)構(gòu)參與到了抗體藥物的研制中，而開(kāi)拓藥業(yè)、中科院上海藥物研究所和武漢病毒研究所等機(jī)構(gòu)則開(kāi)展了小分子口服藥的研發(fā)。

國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物首席科學(xué)家張?jiān)茲饲霸诮邮堋董h(huán)球時(shí)報(bào)》記者采訪時(shí)表示，目前中國(guó)生物正在密集研發(fā)的兩款新冠治療特效藥分別為新冠特異性免疫球蛋白和抗新冠病毒單克隆抗體。其中新冠特異性免疫球蛋白已在中國(guó)藥監(jiān)局獲得臨床研究批件，并正式在阿聯(lián)酋開(kāi)展臨床研究。而在近一段時(shí)間發(fā)生的全國(guó)多地的疫情中，這款新冠特異性免疫球蛋白也已應(yīng)用于新冠患者，試驗(yàn)結(jié)果良好。而抗新冠病毒單克隆抗體有望于近期獲得中國(guó)藥監(jiān)部門臨床研究批件。

相關(guān)資料顯示，抗體藥物方面，清華大學(xué)、騰盛博藥與和深圳市第三人民醫(yī)院合作研發(fā)的新冠中和抗體聯(lián)合療法BRII-196/BRII-198已參與到我國(guó)700余例患者的救治當(dāng)中。研發(fā)團(tuán)隊(duì)已于10月向國(guó)家藥監(jiān)局提交附條件上市申報(bào)材料，有望在12月底前獲得批準(zhǔn)附條件上市。同時(shí)，據(jù)央視新聞報(bào)道，由北京大學(xué)謝曉亮團(tuán)隊(duì)與丹序生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的中和抗體DXP604，在患者無(wú)其他藥物可用的情況下，作為“同情用藥”在北京地壇醫(yī)院使用，用藥后部分病人已經(jīng)康復(fù)出院。目前，這款藥物正在開(kāi)展國(guó)內(nèi)二期臨床試驗(yàn)。

在小分子口服藥方面，除了已在美國(guó)、巴西、中國(guó)等多國(guó)進(jìn)入三項(xiàng)三期全球多中心臨床試驗(yàn)的開(kāi)拓藥業(yè)新一代抗雄藥物普克魯胺，由中科院上海藥物研究所、中科院武漢病毒研究所等機(jī)構(gòu)共同研發(fā)的口服核苷類抗新冠病毒候選藥物VV116，正由君實(shí)生物與旺山旺水合作在全球范圍內(nèi)開(kāi)展臨床開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作。該藥物已分別向中國(guó)和烏茲別克斯坦藥品監(jiān)管部門遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，其中在烏的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。

另辟蹊徑，抗雄藥也可用于新冠治療

對(duì)于普克魯胺在新冠肺炎救治上的應(yīng)用，開(kāi)拓藥業(yè)首席財(cái)務(wù)官盧燕近日在接受《環(huán)球時(shí)報(bào)》記者采訪時(shí)表示，在2020年初疫情暴發(fā)時(shí)，新冠患者表現(xiàn)的臨床現(xiàn)象引起他們注意：成年男性感染新冠后的重癥率和死亡率要高于女性，兒童卻沒(méi)有這樣的現(xiàn)象；癌癥患者的重癥率更高，但正在接受雄激素剝奪治療的患者重癥率有所降低。這表明新冠肺炎對(duì)個(gè)體的危害程度可能和雄激素表達(dá)水平有關(guān)聯(lián)。

公開(kāi)資料顯示，普克魯胺最早是開(kāi)拓藥業(yè)擬用于治療前列腺癌和乳腺癌的一款藥物，作為新一代雄激素受體（AR）拮抗劑和降解劑，目前正在中美兩國(guó)分別開(kāi)展用于前列腺癌適應(yīng)癥的三期和二期臨床試驗(yàn)，用于乳腺癌適應(yīng)癥的一期臨床試驗(yàn)也正在中國(guó)進(jìn)行。在一系列的研究后發(fā)現(xiàn)，普克魯胺作為新一代雄激素受體拮抗劑和降解劑，具有競(jìng)爭(zhēng)抑制AR和下調(diào)AR表達(dá)的“雙重”藥物機(jī)制，對(duì)新冠感染早期和中后期均有很好的療效。

據(jù)介紹，對(duì)新冠感染早期的輕、中癥患者，普克魯胺可以通過(guò)下調(diào)新冠病毒入侵宿主細(xì)胞的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平，阻止新冠病毒入侵宿主細(xì)胞，不僅對(duì)野生型新冠病毒，而且對(duì)變異毒株阿爾法、德?tīng)査唾ゑR均有很好的效果。另外，普克魯胺可加速新冠病毒從患者體內(nèi)的清除進(jìn)程，有效降低感染率。

對(duì)于新冠感染中后期的重癥患者，該藥通過(guò)調(diào)節(jié)宿主免疫和炎癥相關(guān)信號(hào)通路，阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生，在體內(nèi)減輕機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)和組織損傷，改善新冠重癥患者的癥狀，因此有望成為輕、中和重癥新冠患者全治療周期的有效治療藥物。

“普克魯胺”在美三期數(shù)據(jù)將公布

一款藥物是否安全有效，需要通過(guò)大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，普克魯胺之所以能夠燃起許多人的希望，也是因?yàn)槠湓诤Ｍ馊谂R床試驗(yàn)中的搶眼數(shù)據(jù)。

據(jù)研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員介紹，普克魯胺在巴西開(kāi)展的治療輕中癥、重癥新冠患者的研究試驗(yàn)中，展示了非常好的療效和安全性。其中，治療輕中癥男、女性新冠患者的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，普克魯胺預(yù)防輕中癥轉(zhuǎn)為重癥住院的保護(hù)率分別為92%和90%，預(yù)防轉(zhuǎn)入重癥加強(qiáng)護(hù)理病房或死亡的保護(hù)率均為100%。普克魯胺可以加快病毒的清除，用藥7天后病毒陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰率為82%，安慰劑組則為31%。

普克魯胺在巴西針對(duì)重癥新冠患者的研究試驗(yàn)結(jié)果顯示，普克魯胺將重癥新冠患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了78%，病人入組至康復(fù)出院的中位時(shí)間縮短了5天。另外，巴西經(jīng)普克魯胺“同情用藥”治療后的危重癥（ICU）新冠患者的插管治療和死亡人數(shù)都顯著減少。

此外，普克魯胺也在巴拉圭獲得首個(gè)緊急使用授權(quán)（EUA）。在巴拉圭Barrio Obrero醫(yī)院首批使用普克魯胺的25名需要使用呼吸機(jī)乃至高流量氧療的重癥患者中，經(jīng)治療，僅2名患者病情惡化到需要有創(chuàng)通氣，1名患者最終死亡。巴拉圭來(lái)自真實(shí)世界的數(shù)據(jù)也再次驗(yàn)證了普克魯胺治療重癥新冠患者的療效與此前巴西研究試驗(yàn)的結(jié)果一致。

據(jù)盧燕介紹，普克魯胺已作為治療前列腺癌以及乳腺癌的藥物開(kāi)展臨床試驗(yàn)，有長(zhǎng)期用藥的數(shù)據(jù)。在超過(guò)1000人的臨床試驗(yàn)中已展現(xiàn)出可靠的安全性，作為治療新冠用藥，周期為1-2周的短期用藥，安全性更好。

出色的臨床數(shù)據(jù)引發(fā)關(guān)注與爭(zhēng)議

雖然普克魯胺在巴西的研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示出良好的有效性和安全性，然而，“不走尋常路”的研發(fā)經(jīng)歷以及出色的試驗(yàn)數(shù)據(jù)也讓這款新冠特效藥引來(lái)一些質(zhì)疑。其中，頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》 和《柳葉刀》因拒絕刊登這款藥物在巴西臨床試驗(yàn)結(jié)果的文章，讓這款藥物陷入了爭(zhēng)議之中。

盧燕對(duì)此表示，之所以會(huì)出現(xiàn)這種情況是因?yàn)殡s志編輯均表示這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果太好了。“兩家雜志的編輯稱，他們需要去查閱原始數(shù)據(jù)，但他們又沒(méi)有時(shí)間和精力去做。”盧燕說(shuō)道。

此外，《科學(xué)》雜志在今年7月也曾刊文評(píng)價(jià)這些數(shù)據(jù)“好得令人難以置信”。盧燕介紹，用于投稿的巴西的重癥患者臨床試驗(yàn)是在巴西亞馬遜州8家醫(yī)院進(jìn)行，有多名醫(yī)生參與。

該臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)也于2021年6月22日在MedRxiv平臺(tái)上進(jìn)行了發(fā)布，21頁(yè)報(bào)告對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者身體指標(biāo)、臨床數(shù)據(jù)都做了非常詳細(xì)的描述。

除此以外，針對(duì)外媒質(zhì)疑普克魯胺在巴西開(kāi)展治療新冠重癥患者臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)死亡事件一事，盧燕向《環(huán)球時(shí)報(bào)》記者表示，該事件主要關(guān)注點(diǎn)是針對(duì)該研究試驗(yàn)的倫理操作規(guī)范。在巴西開(kāi)展的普克魯胺治療新冠重癥患者的臨床試驗(yàn)是在今年2月于巴西亞馬遜州的瑪瑙斯市進(jìn)行的。在實(shí)際死亡人數(shù)統(tǒng)計(jì)中，普克魯胺治療組300多人，死亡約30人。安慰劑組300多人，死亡約160人，也就是普克魯胺治療組減少了100多人的死亡，這個(gè)結(jié)果其實(shí)體現(xiàn)了普克魯胺對(duì)重癥患者的治療效果。因?yàn)楫?dāng)時(shí)疫情持續(xù)惡化，新出現(xiàn)的伽馬變異毒株導(dǎo)致亞馬遜州疫情再次暴發(fā)，出現(xiàn)了醫(yī)療資源擠兌，《柳葉刀》也曾報(bào)道亞馬遜州重癥患者的死亡率高達(dá)50%的情況。“當(dāng)時(shí)巴西的重癥死亡率太高，這是普克魯胺在巴西進(jìn)行臨床試驗(yàn)的背景。”盧燕表示。

而平息質(zhì)疑最有效的方式還是要通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)去獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)。目前，開(kāi)拓藥業(yè)主導(dǎo)的普克魯胺注冊(cè)性三期臨床試驗(yàn)正在全球穩(wěn)步開(kāi)展。12月即將發(fā)布的普克魯胺在美國(guó)等國(guó)家開(kāi)展的治療輕中癥新冠患者的三期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，將決定這款藥物能否成為國(guó)產(chǎn)治療新冠的“利器”。

這三款國(guó)外口服藥值得關(guān)注

盡管全球已有多款疫苗被大規(guī)模使用，但面對(duì)不斷變異的新冠病毒，各國(guó)都逐漸認(rèn)識(shí)到治療新冠的藥物，尤其是口服藥的重要性。默克公司新冠口服藥莫努匹拉韋和輝瑞公司的Paxlovid是目前國(guó)際上走在最前面的兩款新冠口服藥，這兩種口服藥都已申請(qǐng)?jiān)诿绹?guó)使用的緊急授權(quán)。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）專家委員會(huì)當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月30日以13票贊成、10票反對(duì)的結(jié)果，支持批準(zhǔn)默克公司新冠口服藥莫努匹拉韋的緊急授權(quán)。當(dāng)天，該專家委員會(huì)成員就默克公司新冠口服藥莫努匹拉韋的有效性和安全性展開(kāi)數(shù)小時(shí)討論。最終，該委員會(huì)成員投票決定，該口服藥可用于處于高風(fēng)險(xiǎn)的新冠輕癥及中等癥狀患者，包括老年人及患有肥胖、哮喘等疾病群體。

據(jù)英國(guó)廣播公司報(bào)道，莫努匹拉韋11月初已經(jīng)在英國(guó)開(kāi)始緊急使用，英國(guó)也是全球首個(gè)批準(zhǔn)新冠口服藥的國(guó)家。根據(jù)默克公司發(fā)布的數(shù)據(jù)，莫努匹拉韋臨床試驗(yàn)結(jié)果表明此藥可使感染者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約一半。不過(guò)，據(jù)美國(guó)《華爾街日?qǐng)?bào)》報(bào)道，默克公司承認(rèn)，其對(duì)莫努匹拉韋的最終分析發(fā)現(xiàn)，該藥的效果不如早期研究，有效性僅為30%，低于10月發(fā)布的50%有效性。

同樣已向FDA提交申請(qǐng)資料的還有輝瑞公司的Paxlovid。輝瑞公司稱，這款口服藥的2/3期臨床試驗(yàn)有千余人參加，結(jié)果顯示可令住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低85%-89%。不過(guò)，目前輝瑞公開(kāi)的數(shù)據(jù)并不完整。雖然兩款藥物均為口服藥，并且一個(gè)療程都是5天，但輝瑞的藥是早上服3粒，晚上3粒，默克的藥早上服4粒，晚上4粒。與此同時(shí)，兩種藥物的原理并不完全相同。

除上述兩款藥物外，由日本鹽野義制藥公司研制的新冠口服藥物S-217622也受到關(guān)注。據(jù)日媒報(bào)道，該藥物是面向輕癥患者的口服藥，可抑制病毒增殖、防止重癥化，患者在家就可自行服用，能降低50%的住院率。11月初，該公司宣布藥物已進(jìn)入最終臨床試驗(yàn)階段，并表示將按原計(jì)劃最快年內(nèi)開(kāi)始相關(guān)準(zhǔn)備工作，提交藥物審批申請(qǐng)。