血管鈣化是常見的糖尿病血管并發(fā)癥，是導致糖尿病患者死亡、卒中和下肢截肢的重要因素，但血管鈣化的機制不明，缺乏有效的干預靶點和治療方法。以往研究提示，持續(xù)的高血糖可導致體內糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增加，后者通過AGEs受體促進血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展。然而，糖尿病導致AGEs積累的機制未明。白細胞介素增強子結合因子3（ILF3）是一種雙鏈RNA結合蛋白，包括NF90和NF110兩種亞型，參與調節(jié)DNA的轉錄、翻譯、mRNA的穩(wěn)定性和非編碼RNA的生物合成。大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，ILF3和心血管疾病相關，但ILF3和糖尿病血管鈣化之間的關系不明。

在張運院士指導下，齊魯醫(yī)院心內科和急診科研究團隊密切合作，發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者和糖尿病血管鈣化小鼠模型中，平滑肌細胞（VSMC）中的ILF3的NF90亞型表達上調，平滑肌細胞中AGEs水平上升，增多的AGEs作用于特異性受體RAGE，激活多條下游信號通路，促進VSMC的表型轉化和凋亡以及基質囊泡的釋放，最終加速糖尿病血管鈣化的發(fā)生與發(fā)展。深入研究發(fā)現(xiàn)，NF90的激活可通過增強泛素化蛋白酶FBXW7mRNA的穩(wěn)定性并上調其表達，引發(fā)AGEs的清除受體AGER1（負責清除體內AGEs的主要受體蛋白）的泛素化和蛋白酶體降解，導致AGEs細胞內的清除受阻和快速積累，最終加速糖尿病血管鈣化的發(fā)生。相反，VSMC特異性敲除NF90后，F(xiàn)BXW7表達下調，AGER1蛋白水平升高，AGEs在細胞內的積累減少，糖尿病血管鈣化受到顯著抑制。隨后，課題組利用敲除FBXW7的補救實驗證實了NF90通過FBXW7-AGER1-AGEs通路介導糖尿病血管鈣化的分子機制，為糖尿病血管鈣化提供了新的干預靶點。該研究近日發(fā)表于Nature Communications，齊魯醫(yī)院心血管實驗室張銘湘教授、急診科陳玉國教授和心內科張運院士為該文的共同通訊作者，齊魯醫(yī)院急診科博士后謝飛博士、劉斌博士和心內科喬溫博士為該文的共同第一作者，山東大學齊魯醫(yī)院為該文的第一和通訊作者單位。

腹主動脈瘤（Abdominalaorticaneurysm,AAA）是一種嚴重的大血管疾病，一旦破裂，死亡率超過80%。AAA的病理特征是主動脈的不可逆性擴張，伴有管壁炎癥、蛋白水解活性增強和細胞外基質降解。近年研究表明，促炎和抗炎反應之間的不平衡在AAA的發(fā)展中起著關鍵作用。然而，AAA的發(fā)病機制不明，治療藥物欠缺。

白細胞介素增強結合因子3（ILF3）作為一種雙鏈RNA結合蛋白，是已知的先天性免疫反應的調節(jié)劑，與心血管疾病密切相關，但ILF3在AAA中的作用和機制不明。齊魯醫(yī)院心內科張銘湘教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，在AAA患者和血管緊張素II（AngII）誘導的AAA小鼠模型中，ILF3表達水平明顯升高，且主要在巨噬細胞中表達。因此，該課題組構建了巨噬細胞特異性ILF3過表達小鼠（ILF3M-Tg）和巨噬細胞特異性ILF3敲除小鼠（ILF3M-KO），在AngII和CaCl2誘導的AAA小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞ILF3敲除顯著減輕了AAA進展，而巨噬細胞ILF3過表達則加重AAA進展。為進一步闡明巨噬細胞ILF3在AAA發(fā)病中的作用和機制，課題組通過scRNA-seq，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞ILF3與免疫應答相關的信號通路顯著相關。深入研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞ILF3通過調控NF-κB和Keap1-Nrf2途徑，導致巨噬細胞中促炎與抗炎反應的失衡，進而介導了AAA的發(fā)生。

目前，AAA的治療主要以外科手術為主，缺乏針對性藥物，單純的抗炎藥物療效不佳。甲基巴多索隆（BM）已被證明是Keap1-Nrf2通路的激活劑和NF-κB途徑的抑制劑。課題組利用BM治療AAA，發(fā)現(xiàn)BM可逆轉巨噬細胞ILF3過表達所引起的血管擴張，有望成為治療AAA的有效藥物。總之，該研究發(fā)現(xiàn)了巨噬細胞ILF3在AAA中的重要作用和機制，為AAA的干預提供了新靶點和新藥物。該研究近日發(fā)表于Nature子刊Nature Communications，齊魯醫(yī)院心血管實驗室張銘湘教授、急診科陳玉國教授、心內科張運院士和首都醫(yī)科大學安貞醫(yī)院心內科姜文劍教授為該文的共同通訊作者，齊魯醫(yī)院心內科博士生王朝陽（現(xiàn)為山東省立醫(yī)院心內科醫(yī)師）和程杰為該文的共同第一作者，山東大學齊魯醫(yī)院為該文的第一和通訊作者單位。

射血分數(shù)保留性心力衰竭（HFpEF）是心力衰竭的一種亞型，其特征是左室射血分數(shù)正常，但左室舒張功能受損，導致心臟在舒張期充盈受損和收縮期射血減少。隨著全球老齡化趨勢的加劇，HFpEF的發(fā)病率逐年上升，但臨床治療手段受限。血管內皮功能異常是眾多心血管疾病的始動因素，心臟中內皮細胞數(shù)目約占總細胞數(shù)目的45%，因此靶向心臟內皮細胞有可能成為治療HFpEF的潛在途徑。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可通過miR-133a/GTPCH1途徑改善多種環(huán)境危險因素所引起的血管內皮功能異常（Circulation,2016,29;134(22):1752-1765），但他汀對HFpEF的作用不明。齊魯醫(yī)院王雙喜教授領導的課題組采用生物信息學、分子生物學、細胞生物學和模式動物學等多項實驗手段，發(fā)現(xiàn)洛伐他汀在心臟血管內皮細胞（主要是心內膜內皮細胞和冠脈微循環(huán)內皮細胞）通過激活轉錄因子AP-2α上調circRNA-RBCK1的表達。深入研究發(fā)現(xiàn)，circRNA-RBCK1通過海綿吸附效應抑制miR-133a的功能，從而增加GTPCH1基因的表達。在代謝異常和血流動力學異常雙重因素所誘發(fā)的HFpEF小鼠模型中，洛伐他汀改善了左室的舒張功能，該效應可被內皮特異性敲除AP-2α或沉默circRNA-RBCK1所阻斷?？傊撗芯拷沂玖怂☆愃幬锟赏ㄟ^靶向心臟內皮細胞AP-2α/circRNA-RBCK1/miR-133a/GTPCH1途徑改善左室的內皮依賴性舒張功能，為HFpEF的防治研究提供了新思路。該研究近日發(fā)表于Nature子刊Nature Communications，齊魯醫(yī)院心血管實驗室王雙喜教授、新鄉(xiāng)醫(yī)學院李鵬教授和山東省立醫(yī)院心內科董波教授為該文的共同通訊作者，齊魯醫(yī)院心血管實驗室李彬博士、中醫(yī)科白文武副教授和心內科郭濤副教授為該文的共同第一作者，山東大學齊魯醫(yī)院為該文的第一和通訊作者單位。