走進(jìn)清華大學(xué)成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室
當(dāng)一段音樂響起,大腦中哪些神經(jīng)元會(huì)活躍起來?又是哪些神經(jīng)環(huán)路在起作用?
中風(fēng)前后,腦血管中免疫細(xì)胞流量有何變化?
癲癇的病理發(fā)生機(jī)制是什么?
……
近日,記者走進(jìn)清華大學(xué)成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室,探訪如何通過顯微儀器多維度、多尺度探索大腦的奧秘。
據(jù)了解,清華大學(xué)成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室戴瓊海團(tuán)隊(duì)于2018年研制出高分辨光場(chǎng)智能成像顯微儀器(英文簡(jiǎn)稱RUSH)。該儀器在國(guó)際上首次實(shí)現(xiàn)音樂刺激下清醒小鼠全腦皮層范圍神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的高速成像,使得上述問題在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上得到更深一步的研究。
儀器是科學(xué)研究的“先行官”??梢哉f,該儀器的誕生帶來一系列連鎖反應(yīng),極大促進(jìn)了腦科學(xué)的研究與發(fā)展,并有助于推動(dòng)人工智能的發(fā)展。
如今,RUSH仍然是國(guó)際上視場(chǎng)最大、數(shù)據(jù)通量最高的介觀光學(xué)顯微儀器,它也因此被稱為“超級(jí)顯微鏡”。
1 超大體積 占用三個(gè)房間,儀器主體有一人多高
5月13日下午,在位于清華大學(xué)主樓7層的成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室里,記者見到了這臺(tái)創(chuàng)造了數(shù)個(gè)國(guó)際之“最”的顯微儀器,“大”是記者的第一感受。
不同于那些可以“拿起來就走”的傳統(tǒng)顯微鏡,這臺(tái)“超級(jí)顯微鏡”包含了3000多個(gè)自主設(shè)計(jì)、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的光學(xué)、機(jī)械、電子部件,僅主體部分就要單獨(dú)占用一個(gè)房間。
房間內(nèi),兩個(gè)長(zhǎng)約2.5米、寬約1.5米的實(shí)驗(yàn)臺(tái)呈90度直角放置,上面分別架設(shè)著一個(gè)一人多高的黑色金屬外殼。“這是為了防止實(shí)驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)的光線干擾等。”儀器研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員、清華大學(xué)自動(dòng)化系副研究員范靜濤告訴記者,進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí),該房間溫度、濕度、潔凈度等都有嚴(yán)格的控制標(biāo)準(zhǔn)。
掀開一側(cè)的金屬外殼,記者看到,一個(gè)實(shí)驗(yàn)臺(tái)上架設(shè)著顯微儀器的物鏡系統(tǒng)、光源系統(tǒng)和成像系統(tǒng),另一個(gè)實(shí)驗(yàn)臺(tái)上架設(shè)著另外一組照明系統(tǒng)。
物鏡系統(tǒng)相當(dāng)于相機(jī)的鏡頭。RUSH的物鏡體積非常大。普通光學(xué)顯微鏡的物鏡比一節(jié)一號(hào)電池略小,而RUSH的物鏡體積是普通光學(xué)顯微鏡的900倍。物鏡下是一個(gè)六足的六自由度位移臺(tái),拍攝對(duì)象就是固定在這里。
“兩組光源系統(tǒng)通過數(shù)字計(jì)算可進(jìn)行一系列反射、折射,為拍攝小鼠大腦照明,相當(dāng)于拍攝時(shí)的燈光,確保每一個(gè)角落都能被看清。”據(jù)范靜濤介紹,得益于此,該儀器可以實(shí)現(xiàn)空間維度、光譜維度等多維度智能成像。
儀器中很多部件都是柔性的,研究人員可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求進(jìn)行自由組合。
在儀器旁邊的桌子上,放置著幾臺(tái)電腦。“這一臺(tái)是儀器的控制系統(tǒng),比如這個(gè)位移臺(tái)怎么移動(dòng)、什么時(shí)候開始拍、什么時(shí)候停止,等等,都通過這臺(tái)電腦操縱。”范靜濤指著其中一臺(tái)電腦告訴記者。說罷,他又指著另一臺(tái)電腦說:“這一臺(tái)是顯示系統(tǒng),拍攝的畫面可以在這個(gè)屏幕上實(shí)時(shí)顯示。”
然而,這個(gè)在記者眼中已覺十分龐大的主體部分卻是該儀器中最小的一塊。據(jù)介紹,RUSH整體共占了三個(gè)房間,除了顯微儀器主體外,冷卻機(jī)、數(shù)據(jù)計(jì)算和存儲(chǔ)平臺(tái)還分別占用了一個(gè)房間。
在水冷機(jī)房,記者看到了4臺(tái)冷卻機(jī)。據(jù)介紹,儀器工作時(shí)會(huì)發(fā)熱,要想持續(xù)獲得比較好的成像質(zhì)量,溫度控制十分重要。“通常是控制在10攝氏度左右,靠的就是這4臺(tái)冷卻機(jī),它們通過管線與像感器相連接,借助流水帶走熱量。”范靜濤告訴記者。
水冷機(jī)房隔壁的隔音玻璃房,就是數(shù)據(jù)計(jì)算和存儲(chǔ)機(jī)房。這是RUSH最大的一部分,占地約50平方米。
2 超寬視場(chǎng) 兼顧厘米級(jí)視場(chǎng)和百納米分辨率,既“看得寬”又“分得清”
在生活中,一平方厘米對(duì)于我們而言,很小,只有指甲蓋般大小。但在腦科學(xué)領(lǐng)域,一平方厘米卻很大,大到可以覆蓋小鼠全腦皮層,擁有成百上千億個(gè)神經(jīng)元。
借助RUSH,研究人員可以看到小鼠全腦皮層范圍的單個(gè)神經(jīng)元,從而揭示其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)規(guī)律。也就是說,該儀器既可看“點(diǎn)”、又可觀“面”,既可觀測(cè)細(xì)節(jié)、又可觀測(cè)系統(tǒng),這奠定了RUSH視場(chǎng)最大介觀光學(xué)顯微儀器的國(guó)際地位。
腦是人類認(rèn)識(shí)自然的“最后疆域”,揭示神經(jīng)環(huán)路的活動(dòng)規(guī)律是了解腦結(jié)構(gòu)和高級(jí)功能的必由之路。然而,大腦有成百上千億個(gè)神經(jīng)元,每個(gè)神經(jīng)元又包含千余個(gè)信息收發(fā)分支,由于觀測(cè)儀器的制約,無法獲得觀測(cè)對(duì)象的活體全腦高分辨率動(dòng)態(tài)成像數(shù)據(jù),數(shù)十年始終制約著相關(guān)研究取得重大突破。
傳統(tǒng)的微觀電鏡成像,可以觀測(cè)到神經(jīng)細(xì)胞的精細(xì)結(jié)構(gòu),但無法實(shí)現(xiàn)活體觀測(cè);宏觀功能核磁可以觀測(cè)動(dòng)態(tài)腦區(qū)級(jí)功能活動(dòng),但因?yàn)榉直媛什粔蚋撸床坏缴窠?jīng)細(xì)胞。因此,戴瓊海團(tuán)隊(duì)一開始便瞄準(zhǔn)了“介觀尺度高通量顯微儀器”這一研究方向,目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)超寬視場(chǎng)、超高分辨率、超快成像速度,要看得寬、分得清、拍得快、存得下。基于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠大腦直徑1厘米、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)微米級(jí)、神經(jīng)活動(dòng)毫秒級(jí)的特性,研發(fā)團(tuán)隊(duì)將視場(chǎng)和分辨率目標(biāo)分別設(shè)為厘米級(jí)、亞微米級(jí)。
要攻克的首要難題是解決視場(chǎng)與分辨率之間相互制約的固有矛盾。
“以傳統(tǒng)顯微鏡為例,當(dāng)我們想要看得清的時(shí)候,觀測(cè)范圍勢(shì)必很小;當(dāng)我們想要大視野范圍時(shí),又要犧牲掉分辨率。”范靜濤告訴記者,導(dǎo)致這種矛盾出現(xiàn)的原因是,現(xiàn)有成像儀器是在“物面和像面均為平面”的前提下進(jìn)行設(shè)計(jì)的。實(shí)際上,平面物體的理想光學(xué)成像是曲面的,且視場(chǎng)越大,像面彎曲程度越高。為了配合平面成像傳感器,校正像面彎曲會(huì)使得周邊變“虛”。
團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑自行設(shè)計(jì)了適應(yīng)像面彎曲的寬視場(chǎng)物鏡系統(tǒng),提高了光學(xué)信息的獲取能力。這一獨(dú)創(chuàng)設(shè)計(jì)正是RUSH儀器能兼顧“看得寬”與“分得清”的關(guān)鍵。另一方面,通過像感器矩陣實(shí)現(xiàn)并行的數(shù)據(jù)采集、傳輸、存儲(chǔ)與重建,再融合計(jì)算照明,使得視場(chǎng)、分辨率、幀率、數(shù)據(jù)通量綜合指標(biāo)均處于國(guó)際領(lǐng)先地位。
“曲面像感器陣列”是一個(gè)由多個(gè)像感器組成的矩陣,每個(gè)像感器對(duì)應(yīng)視場(chǎng)中的不同區(qū)塊,拍攝曲面中間像中近似平面的一小部分,最終拼接成一個(gè)整體顯示出來。因其形似,而被團(tuán)隊(duì)成員親切地稱為“紅燒肉”。
“一代儀器是由35個(gè)像感器組成的陣列,二代儀器升級(jí)為28個(gè)像感器陣列。”范靜濤介紹。
2017年誕生的第一代RUSH,視場(chǎng)大小為1厘米×1.2厘米、分辨率為800納米,每幀圖像達(dá)到1.69億像素,也就是說一幀圖像可以鋪滿24個(gè)4k電視。目前,第二代RUSH已實(shí)現(xiàn)了1平方厘米的視場(chǎng)、近400納米的分辨率,拍下的每幀圖像有3.36億像素。
3 超高數(shù)據(jù)通量 相當(dāng)于一秒鐘可下載7部3G大小的電影
RUSH不僅看得寬、分得清,而且還拍得快,是國(guó)際上數(shù)據(jù)通量最高的介觀光學(xué)顯微儀器。“第二代RUSH的數(shù)據(jù)通量超過了100億像素/秒,是世界上排名第二的雙光子隨機(jī)掃描顯微鏡的980多倍。”范靜濤告訴記者。100億像素/秒大概是什么概念?“相當(dāng)于一秒鐘可以下載7部3G大小的高清電影。”
如此驚人的數(shù)據(jù)通量如何“存得下”?該儀器還有一套專門的數(shù)據(jù)計(jì)算和存儲(chǔ)設(shè)備集群,單獨(dú)占用了一個(gè)房間。該集群分兩側(cè)排列,一側(cè)是計(jì)算單元,通過實(shí)時(shí)計(jì)算確定需要保留的數(shù)據(jù),并將其儲(chǔ)存至另一側(cè)的存儲(chǔ)單元,供研究人員隨時(shí)察看研究。記者了解到,該集群目前可存儲(chǔ)11000TB圖像信息。
作為目前國(guó)際上首次實(shí)現(xiàn)小鼠全腦皮層范圍神經(jīng)活動(dòng)高分辨率成像的儀器,RUSH已經(jīng)完成許多創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn),在生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用。
比如,借助RUSH實(shí)現(xiàn)清醒小鼠在氣流刺激胡須下的全腦結(jié)構(gòu)和功能成像,研究大腦功能信號(hào)和腦血管舒張是否存在關(guān)系;多尺度觀察小鼠腦部免疫細(xì)胞的遷移過程,幫助醫(yī)學(xué)家等研究人體的免疫保護(hù)機(jī)理;深入探究癲癇病理發(fā)生機(jī)制;結(jié)合人工智能實(shí)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤病理切片原發(fā)灶/轉(zhuǎn)移灶高通量瞬拍與分析;打造基于高通量成像的藥物篩選平臺(tái),加速藥物研制;利用RUSH開展神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制研究,為人工智能跨越發(fā)展提供新途徑……
創(chuàng)新仍在繼續(xù)!以RUSH為研究起點(diǎn),清華大學(xué)成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室研發(fā)團(tuán)隊(duì)已研制出系列儀器。